黃麗麗, 劉 丹, 張鳳軍, 孫 卓, 辛建創(chuàng), 王洪媛

(1.沈陽化工大學 制藥與生物工程學院， 遼寧 沈陽 100142; 2.鞍山騰鰲污水處理有限公司， 遼寧 鞍山 114225)

病毒性流行性感冒位于傳染性疾病之首，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年約有50萬人死于流感[1].金剛烷胺是最早上市的M2離子通道蛋白抑制劑，通過干擾M2離子通道活性，抑制流感病毒脫殼而抑制病毒復制.金剛乙胺為金剛烷胺的結構類似物，該藥由美國Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)，同屬M2離子通道蛋白抑制劑.與金剛烷胺比較，金剛乙胺具有副作用小[2]、抗流感病毒療效強的優(yōu)勢[3].同時，該藥的使用成本遠低于神經(jīng)氨酸酶抑制劑，是目前較經(jīng)濟的抗流感病毒藥物.對廣譜的RNA病毒，如圣路易腦炎病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、HIV病毒、冠狀病毒等均具有明顯的抗病毒活性[4-6].但金剛烷胺和金剛乙胺均對B型流感病毒無效,長期服用易產(chǎn)生耐藥性[7-8].

文獻報道金剛烷胺和金剛乙胺的某些類似生物也具有一定的抗流感病毒活性，如George Stamatiou等[9]以金剛烷醇和2-吡咯烷酮為原料合成了化合物1a、1b、1c(圖1)，抗H2N2流感病毒活性比金剛烷胺高2～7倍(1a、1b、1c及金剛烷胺對H2N2病毒的MIC50分別為0.60 μmol/L，0.38 μmol/L、1.7 μmol/L和2.6 μmol/L)；George Stamatiou等[10]合成2-(1-金剛烷基)吡咯烷化合物2a、2b，抗H2N2病毒活性(EC50分別為2.1 μmol/L、3.3 μmol/L)分別是金剛烷胺(EC50為45 μmol/L)的21倍和14倍，是金剛乙胺(EC50為13.9 μmol/L)的6倍和4倍.以金剛烷胺為先導化合物合成的曲金剛胺也具有抗病毒活性[11].

圖1 金剛烷胺、金剛乙胺及其結構類似物

基于以上研究成果，對金剛乙胺的結構做進一步修飾，在其氨基上引入α-氯代乙酰基，再與取代苯酚反應，合成4個新的金剛乙胺衍生物，以期發(fā)現(xiàn)一類高效、低毒的抗流感病毒藥物.目標化合物合成方法如下：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

化合物熔點在Buchi-450熔點儀上測定；紅外光譜在Thereto Nicolet 470FT紅外光譜儀上測定(KBr壓片)；質譜在Thermo-Finnigan LCQ 質譜儀上測定；核磁共振氫譜在Bruker ARX-500型核磁共振分析儀上測定.薄層色譜采用硅膠GF254，柱色譜用200～300目硅膠(硅膠由青島海洋化工廠生產(chǎn))；所有試劑均為分析純或化學純.

1.2 中間體的合成

1.2.1α-氯乙酰氯的制備

在安置干燥管的三頸瓶中加入氯乙酸(4.989 g,52.79 mmol)、40 mL二氯甲烷，攪拌，室溫下滴加5 mL草酰氯，安裝尾氣吸收裝置.待無氣泡產(chǎn)生，停止反應，常壓蒸除二氯甲烷和過量的草酰氯，得到淡黃色α-氯乙酰氯，備用.

1.2.2 N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-氯乙酰胺的制備

將金剛乙胺(1.809 g,10.98 mmol)、10 %NaOH溶液(13 mL)，加入安置溫度計的三頸瓶中，攪拌.將制備的α-氯乙酰氯用20 mL二氯甲烷稀釋，于5 ℃緩慢滴入上述體系，待反應液澄清，停止反應.分出有機相，水洗3次，每次用10 mL水，有機相無水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，蒸除二氯甲烷，得乳白色固體2.148 1 g，硅膠柱提純，洗脫劑為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1，得白色針狀晶體N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-氯乙酰胺(1.820 3 g，收率65.21 %).1H NMR(500 MHz，CDCl3):δ7.26(s,1H,CH2CONH),δ4.07(m,2H,ClCH2CO),δ3.74(m,1H,CH3CHNH).

1.3 目標化合物的合成

1.3.1 N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-苯氧乙酰胺(Ⅰ)的制備

將苯酚(0.111 2 g,1.18 mmol)、無水K2CO3(0.113 g,0.82 mmol)、DMF(7 mL)加入安置溫度計的三頸瓶中，安裝冷凝裝置，逐漸升溫至75 ℃，將溶于3 mL DMF的N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-氯乙酰胺(0.150 3 g,0.59 mmol)緩慢滴入反應體系，逐漸升溫到80 ℃，保溫攪拌，反應約4 h；減壓蒸除DMF，加入質量分數(shù)為2 %的NaOH(20 mL)攪拌，抽濾，得白色固體0.165 1 g，硅膠柱提純，洗脫劑為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1，得白色固體Ⅰ(0.147 8 g,收率80 %).mp:95～98 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ6.38(s,1H,CH2CONH),δ7.29(dd,J=12 Hz,2H,Ph-3,5-H),δ7.01(t,J=3 Hz,1H,Ph-4-H),δ6.93(d,J=6 Hz,2H,Ph-2,6-H),δ4.50(s,2H,OCH2CO),δ3.74(m,1H,CH3CHNH).

1.3.2 N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-(4-氯苯氧)乙酰胺(Ⅱ)的制備

將對氯苯酚(0.152 g,1.18 mmol)、無水K2CO3(0.113 g,0.82 mmol)、DMF(7 mL)，加入安置溫度計的三頸瓶中，安裝冷凝裝置，逐漸升溫至70 ℃；將溶于3 mL DMF的N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-氯乙酰胺(0.15 g,0.59 mmol)滴入反應體系，升高溫度到80 ℃，保溫攪拌，反應約4.5 h；減壓蒸除DMF，得黃色油狀物，加入質量分數(shù)為2 %的NaOH(20 mL)攪拌，抽濾，得乳白色固體0.124 g，硅膠柱提純，洗脫劑為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1，得白色固體Ⅱ(0.113 6 g,收率55.49 %).mp:131～135 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ6.30(s,1H,CH2CONH),δ7.35(d,J=6 Hz,2H,Ph-3,5-H),δ6.86(d,J=6 Hz,2H,Ph-2,6-H),δ4.46(s,2H,OCH2CO),δ3.74(m,1H,CH3CHNH).

1.3.3 N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-(4-硝基苯氧)乙酰胺(Ⅲ)的制備

將對硝基苯酚(0.165 g,1.18 mmol)、無水K2CO3(0.113 g,0.82 mmol)、DMF(7 mL)，加入安置溫度計的三頸瓶中，安裝冷凝裝置，逐漸升溫至75 ℃，將溶于3 mL DMF的N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-氯乙酰胺(0.15 g,0.59 mmol)滴入反應體系，升高溫度到85 ℃，保溫攪拌，反應約4 h；減壓蒸除DMF，加入質量分數(shù)為2 %的NaOH(20 mL)攪拌，抽濾，得黃色固體0.131 7 g，硅膠柱提純，洗脫劑為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2.5∶1，得淡黃色固體Ⅲ(0.123 6 g,收率58.48 %).mp:178～182 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ6.24(s,1H,CH2CONH),δ8.23(d,J=9 Hz,2H,Ph-3,5-H),δ7.24(d,J=6 Hz,2H,Ph-2,6-H),δ4.58(s,2H,OCH2CO),δ3.77(m,1H,CH3CHNH).

1.3.4 N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-(4-乙酰氨基苯氧)乙酰胺(Ⅳ)的制備

將對乙酰氨基酚(0.179 g,1.18 mmol)、無水K2CO3(0.113 g,0.82 mmol)、DMF(7 mL)，加入安置溫度計的三頸瓶中，安裝冷凝裝置，逐漸升溫至80 ℃，將溶于3 mLDMF的N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-氯乙酰胺(0.15 g,0.59 mmol)滴入反應體系，升高溫度到85 ℃，保溫攪拌，反應約2 h；減壓蒸除DMF，得淡黃色固體，加入質量分數(shù)為2 %的NaOH(20 mL)攪拌，抽濾，得乳白色固體0.141 6 g，硅膠柱提純，洗脫劑為V(氯仿)∶V(甲醇)=16∶1，得白色固體Ⅳ(0.132 2 g,收率60.53 %).mp:198～202 ℃.1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ6.38(s,1H,CH2CONH),δ7.24(s,1H,CH3CONHAr),δ7.43(d,J=6 Hz,2H,Ph-3,5-H),δ6.88(d,J=9 Hz,2H,Ph-2,6-H),δ4.45(s,2H,ArOCH2CO),δ3.74(m,1H,CH3CHNH),δ2.14(s,3H,CH3CONHAr).

2 結果與討論

苯酚類與N-金剛烷基-2-氯乙酰胺的反應，以無水碳酸鉀為縛酸劑，酚羥基上的氫被脫去后，酚氧負離子再對N-金剛烷基-2-氯乙酰胺進行親核進攻，其中對乙酰氨基酚反應時間最短，只需2 h，對氯苯酚和對硝基酚反應時間最長，為4～4.5 h.這是由于乙酰氨基為供電子基，使氧原子上電子云密度增加，親核反應活性增強；氯和硝基為吸電子基，使氧原子上電子云密度減小，親核反應活性降低.親核反應活性順序：對乙酰氨基酚>苯酚>對氯苯酚≈對硝基酚.

3 結 論

以金剛乙胺、氯乙酸和苯酚類化合物為起始原料，經(jīng)過3步反應合成了4個N-[1-(1-金剛烷基)-乙基]-2-(4-取代苯氧)乙酰胺類化合物，且均未見文獻報道.反應容易進行，條件溫和，收率較高.

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