涂波，聶為民，趙敏

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎診斷現(xiàn)狀

涂波，聶為民，趙敏

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis,SBP）是肝硬化患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。雖然美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)對(duì)SBP給出了明確定義，但在臨床實(shí)際工作中對(duì)SBP的診斷方法還存在很大的爭(zhēng)議。本文就SBP的診斷現(xiàn)狀予以概述。

腹膜炎；肝??；診斷；總結(jié)性報(bào)告專(zhuān)題

肝硬化是臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損傷。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis，SBP）是在肝硬化合并腹水的基礎(chǔ)上發(fā)生的嚴(yán)重的細(xì)菌感染。在無(wú)癥狀的門(mén)診患者中發(fā)病率較低（≤3.5%），但在住院的情況下發(fā)病率明顯升高（8%～36%），且復(fù)發(fā)率較高（34%），SBP首次發(fā)作時(shí)院內(nèi)病死率可達(dá)10%～50%，此后的1年病死率為31%～93%，及時(shí)診斷和治療可將SBP的病死率降至20%左右[1-3]。部分SBP缺乏典型的臨床表現(xiàn)，早期診斷存在一定困難?，F(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床實(shí)際操作存在不一致的地方。本文就有關(guān)肝硬化合并SBP的診斷現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 我國(guó)SBP診斷演變及現(xiàn)狀

我國(guó)的SBP診斷參考標(biāo)準(zhǔn)最早是由全國(guó)腹水學(xué)術(shù)討論會(huì)于1989年制定的[2]，該標(biāo)準(zhǔn)由于實(shí)用性差已被淘汰。2003年翁心華[3]對(duì)以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改：腹水WBC數(shù)量超過(guò)0.5×109/L或多核細(xì)胞超過(guò)0.25×109/L，或腹水培養(yǎng)陽(yáng)性是啟動(dòng)抗菌治療的依據(jù)，主張?jiān)谥委?～7 d后復(fù)查腹水，若腹水白細(xì)胞降至0.5×109/L或多核細(xì)胞數(shù)量降至0.25×109/L以下，則認(rèn)為治療獲得顯效，可以考慮改口服抗生素進(jìn)行預(yù)防性用藥。在國(guó)際上，近期更新了肝硬化并發(fā)腹水診療的相關(guān)指南。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)[4]及歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)[5]對(duì)于SBP的一致定義是：腹水多型核中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear neutrophils,PMN）計(jì)數(shù)≥250/mm3，并排除腹腔臟器穿孔等引起的繼發(fā)感染。上述2個(gè)機(jī)構(gòu)均同時(shí)提及在PMN＜250/mm3的情況下也存在SBP，但并未給出一致的明確的定義。其中美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)提到，當(dāng)患者PMN＜250/mm3并且存在腹膜炎的癥狀和體征時(shí)可以給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療（如靜脈滴注頭孢噻肟，2 g，1次/8h）；歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)則指出，患者PMN＜250/mm3時(shí)，如果出現(xiàn)全身炎癥表現(xiàn)則給予抗感染治療，如果無(wú)任何癥狀而腹水培養(yǎng)陽(yáng)性則須再次行腹腔穿刺，留取腹水進(jìn)行化驗(yàn)，以決定是否須要進(jìn)行抗生素治療。

我們?cè)谂R床實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，SBP的典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹瀉及腹部壓痛、反跳痛及肌緊張等，但部分SBP患者臨床表現(xiàn)常不明顯或缺如，如果單純用PMN≥250/mm3或細(xì)菌培養(yǎng)作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用，診斷靈敏度低，患者病情得不到及時(shí)控制，可出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性惡化、腹水量增加、肝性腦病及肝腎綜合征等并發(fā)癥，病死率明顯增加。閆濤等[6]研究結(jié)果顯示，腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的62例患者中，PMN≤250/mm3者占30.6%。國(guó)內(nèi)對(duì)SBP的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，腹水白細(xì)胞≥300/mm3，PMN≥25%診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[2-3]，而單憑患者模糊的臨床癥狀和體征來(lái)診斷SBP，應(yīng)用抗生素比較隨意，在一定程度上造成了抗生素的濫用。早在1998年，孫秋林[7]就指出，單憑腹水常規(guī)化驗(yàn)診斷SBP容易出現(xiàn)漏診。SBP是失代償期肝硬化的嚴(yán)重的并發(fā)癥，診斷和預(yù)后受到很多因素的影響，比如在應(yīng)用利尿劑治療的情況下，腹水濃縮，使無(wú)菌性腹水WBC計(jì)數(shù)升高。Ariza等[8]研究顯示，腹水PMN與病原菌種類(lèi)、是否為院內(nèi)感染以及患者肝功能狀況相關(guān)。因此，單憑腹水PMN和細(xì)菌培養(yǎng)來(lái)診斷SBP是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

2 SBP診斷臨床相關(guān)研究

國(guó)內(nèi)外研究SBP的學(xué)者多用終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）評(píng)分系統(tǒng)用來(lái)預(yù)測(cè)SBP的預(yù)后，但存在較多不足之處。首先，MELD評(píng)分中的血清TBIL、肌酐、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）等指標(biāo)容易受非肝病因素的影響。Kamath和Kim[9]指出，為避免肝外因素造成的血清肌酐波動(dòng)影響MELD評(píng)分，應(yīng)在患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和充分補(bǔ)液的基礎(chǔ)上使用。如果使用血清肌酐清除率代替血清肌酐，將能使MELD評(píng)分更準(zhǔn)確地反映肝功能變化，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）較INR變化更小，可以用PTA代替INR。MELD評(píng)分尚須納入更多的觀察指標(biāo)，諸如腹水化驗(yàn)、是否存在消化道出血和肝性腦病等。另外，SBP是感染性疾病，對(duì)于其病情的評(píng)估應(yīng)包含更多的炎癥性指標(biāo)，如血及腹水WBC及中性粒細(xì)胞、血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原等。Tandon等[10]通過(guò)回顧性統(tǒng)計(jì)分析建立死亡預(yù)測(cè)模型，以預(yù)測(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)化治療的SBP患者的30 d病死率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分＞22分和外周血WBC＞11×109/L分別是肝硬化合并SBP患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tsung等[11]發(fā)現(xiàn)，SBP患者的病死率與細(xì)菌種類(lèi)因素并無(wú)明顯關(guān)系；但是合并肝細(xì)胞癌、高膽紅素血癥（TBIL≥51.3mmol/L）、凝血時(shí)間延長(zhǎng)（INR＞2.3）、腎功能損傷（肌酐＞114μmol/L）、腹水低糖（＜50mg/dl）等因素可導(dǎo)致SBP肝硬化患者病死率增加。Musskopf等[12]和Nobre等[13]相關(guān)研究均發(fā)現(xiàn)，膽紅素、肌酐、MELD及iMELD（MELD基礎(chǔ)上增加年齡、血鈉等指標(biāo)）評(píng)分可預(yù)測(cè)肝硬化合并SBP患者的病死率；其中iMELD評(píng)分比MELD評(píng)分更加精確。尤其是治療前TBIL＞68.4μmol/L和肌酐＞88.4μmol/L均會(huì)增加SBP的病死率。Shi等[14]通過(guò)病例回顧性分析建立分類(lèi)回歸樹(shù)模型，并進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測(cè)SBP的效能較MELD評(píng)分系統(tǒng)更為準(zhǔn)確，指出肌酐、TBIL、凝血酶原時(shí)間及血WBC是預(yù)測(cè)SBP的主要指標(biāo)。近期，Preto-Zamperlini等[15]在對(duì)患慢性肝病的兒童的臨床研究中，通過(guò)對(duì)比SBP與非腹水感染者發(fā)現(xiàn)，SBP組白蛋白明顯降低，CRP、凝血酶原時(shí)間、INR、外周血WBC計(jì)數(shù)等均明顯升高，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中CRP是預(yù)測(cè)SBP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cho等[16]還發(fā)現(xiàn)，高水平的高敏CRP與患者對(duì)抗生素的靈敏度下降及高病死率有關(guān)。

3 SBP診斷實(shí)驗(yàn)室相關(guān)研究

腹水PMN和細(xì)菌培養(yǎng)是診斷SBP的最重要的指標(biāo)。傳統(tǒng)的PMN手工計(jì)數(shù)法耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)高、精確度低，目前已逐漸被靈敏度和特異度均較高的自動(dòng)化血細(xì)胞計(jì)數(shù)器替代。床旁血液瓶腹水培養(yǎng)法將腹水培養(yǎng)陽(yáng)性率大大提高。近年來(lái)，不少學(xué)者在探索針對(duì)SBP診斷的更特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面做了大量工作。鈣衛(wèi)蛋白是一種來(lái)源于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的含鈣蛋白，是一種炎性標(biāo)志物，在糞便中極其穩(wěn)定，多用于炎性腸病的鑒別診斷。Burri等[17]研究發(fā)現(xiàn)腹水鈣衛(wèi)蛋白作為床旁快速診斷SBP（以PMN＞250/mm3作為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)）的指標(biāo)有一定臨床意義，具體機(jī)制尚不清楚。粒細(xì)胞彈性蛋白酶是在細(xì)菌感染過(guò)程中PMN脫顆粒釋放的蛋白水解酶，Yamazaki等[18]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用乳膠免疫測(cè)定法檢測(cè)粒細(xì)胞彈性蛋白酶診斷SBP的敏感度和特異度分別為85.7%和97.7%，而用試紙法檢測(cè)的結(jié)果為92.9%和90.9%。Suliman等[19]設(shè)計(jì)前瞻性對(duì)照研究比較SBP患者和無(wú)菌性腹水患者，發(fā)現(xiàn)SBP患者血清和腹水中的腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor,TNF）-α和白細(xì)胞介素-6水平明顯高于無(wú)菌性腹水患者，并且TNF-α的升高與肝腎損傷和病死率成正相關(guān)。Suvak等[20]研究顯示，平均血小板體積對(duì)腹水感染有一定診斷價(jià)值，可能跟全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。Su等[21]通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，降鈣素原診斷SBP的靈敏度和特異度分別是86%和80%，同時(shí)指出，需要有設(shè)計(jì)良好的大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)降鈣素原在診斷SBP中的臨床價(jià)值。細(xì)菌核糖體16S小亞基（16SrRNA）通過(guò)PCR方法檢測(cè)細(xì)菌基因，明顯提高了腹水細(xì)菌的檢出率，為SBP的診斷、細(xì)菌鑒定及藥物敏感性檢測(cè)提供幫助[22-23]。但以下缺點(diǎn)限制了16SrRNA在臨床的應(yīng)用：首先由于該方法靈敏度高，污染導(dǎo)致假陽(yáng)性率也明顯升高；其次不能明確判斷細(xì)菌的存在是感染狀態(tài)、恢復(fù)期還是短暫的菌腹水狀態(tài)。上述指標(biāo)在診斷SBP中的意義及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 問(wèn)題與展望

目前雖然有SBP相關(guān)診療指南，但臨床實(shí)際可操作性欠佳。本文綜述了SBP診斷的相關(guān)研究，指出以PMN≥250/mm3作為界值來(lái)診斷SBP存在漏診現(xiàn)象，且單憑腹水PMN及培養(yǎng)結(jié)果來(lái)診斷SBP也存在很多不足之處。建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果等多項(xiàng)指標(biāo)并賦以權(quán)重，建立更加具體的SBP診斷模型及評(píng)分量表，用以指導(dǎo)臨床醫(yī)師診斷SBP，讓腹膜炎患者得到及時(shí)、有效治療。這樣，在降低患者病死率的同時(shí)，還可減少患者住院時(shí)間及花費(fèi)，同時(shí)也能避免抗生素的濫用，為臨床規(guī)范應(yīng)用抗生素提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（2013-10-30收稿 2013-12-30修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 張?jiān)戚x）

Current status of the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis

TU Bo,NIEWei-min,ZHAO Min*
Treatment and Research Center for Infectious Diseases,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:drzhaomin@sina.com

Spontaneous bacterial peritonitis(SBP)is one of themost common complications of liver cirrhosis.The diagnosis of SBP is controversial in clinical practice,although SBP is defined clearly according to American Association for the Study of Liver Diseases and European Association for the Study of the Liver.This review focuses on the current status of the diagnosis of SBP.

peritonitis;liver diseases;diagnosis;consensus development conferences as topic

R572.2

A

1007-8134(2014)04-0252-03

國(guó)家“十二五”科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2013ZX10004203-001）

100039北京，解放軍第三○二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心（涂波、聶為民、趙敏）；100853北京，解放軍軍醫(yī)學(xué)院2012級(jí)博士隊(duì)（涂波）

趙敏，E-mail:drzhaomin@sina.com