羅生強(qiáng)

·導(dǎo)向與述評(píng)·

慢性丙型肝炎治療進(jìn)展與展望

羅生強(qiáng)

近年來(lái)，隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral drugs,DAAs）第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑的上市，源源不斷DAAs新藥臨床研究結(jié)果的公布及DAAs新藥的陸續(xù)上市，為丙型肝炎的治療帶來(lái)了革命性的變化，一個(gè)DAAs時(shí)代已經(jīng)來(lái)到。WHO首次發(fā)布了丙型肝炎防治指南，美國(guó)及歐洲肝病學(xué)會(huì)在線也及時(shí)更新了慢性丙型肝炎治療的推薦意見(jiàn)。本文對(duì)慢性丙型肝炎的治療進(jìn)展及展望進(jìn)行簡(jiǎn)述。

丙型肝炎，慢性；干擾素類；酶抑制劑

HCV感染是慢性肝炎的主要病因之一。據(jù)估計(jì)，全球約1.85億人感染HCV，其中約1.5億為慢性感染；每年約300萬(wàn)人感染HCV，其中70%～85%發(fā)展為慢性肝炎，并可導(dǎo)致肝硬化及肝細(xì)胞癌；每年約35萬(wàn)～50萬(wàn)死于丙型肝炎（丙肝）并發(fā)癥[1]。大部分HCV感染者并不知曉已被感染，或?qū)CV感染的危害性認(rèn)識(shí)不足，從而延誤治療，錯(cuò)失治愈良機(jī)，加速病情進(jìn)展。自1991年單用干擾素（interferon, IFN）抗HCV治療以來(lái)，丙肝治療經(jīng)歷了IFN聯(lián)合利巴韋林（RBV）、聚乙二醇IFN（pegylated IFN,Peg-IFN）聯(lián)合RBV（P/R）等治療方案的不斷完善，臨床療效也不斷提高。2011年，隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antiviralagents,DAAs）第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）的上市，近幾年源源不斷DAAs新藥臨床研究結(jié)果的公布以及DAAs新藥的陸續(xù)上市，為丙肝治療帶來(lái)了革命性的變化，初治臨床療效明顯提高，既往對(duì)IFN部分應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答或治療后反彈的經(jīng)治患者以及不適合或不耐受IFN治療的患者均有良好的應(yīng)答?？傮w而言，DAAs適應(yīng)更廣，療效更佳，不良反應(yīng)更少，丙肝治療前景充滿希望。本文對(duì)丙肝治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)今后的治療進(jìn)行展望。

1 慢性丙肝的治療進(jìn)展

1.1 DAAs治療丙肝臨床研究進(jìn)展2011年以前，P/R一直是獲準(zhǔn)的慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也是國(guó)內(nèi)至今一直沿用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2011年，第一代DAAs靶向作用于HCVNS3/4A和絲氨酸蛋白酶的2種PIs，即telaprevir（TVR）和boceprevir（BOC）獲準(zhǔn)用于基因1型HCV感染的治療。TVR和BOC都必須與P/R聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)初治和P/R經(jīng)治無(wú)應(yīng)答患者有效。在BOC的SPRINT-2研究中，首先給予P/R誘導(dǎo)治療4周，然后再隨機(jī)分為3組：第1組P/R治療44周，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response,SVR）為38%；第2組P/R┼BOC治療24周（如在8～24周可檢測(cè)到HCV RNA，再給予額外P/R治療20周），SVR為63%；第3組P/R┼BOC治療44周，SVR為66%[2]。在TVR的ADVANCE研究中，初治患者被隨機(jī)分為3組，第1組P/R治療48周，SVR為44%；第2組P/R┼TVR治療8周，然后P/R按應(yīng)答指導(dǎo)策略治療，SVR為69%；第3組P/R┼TVR治療12周，然后P/R按應(yīng)答指導(dǎo)策略治療，SVR為75%[3]。在P/R經(jīng)治復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者中均能觀察到三聯(lián)治療優(yōu)于雙聯(lián)治療。

2013年12月6日美國(guó)Gilead公司的索福布韋（sofosbuvir,SOF）獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局新藥快速批準(zhǔn)，SOF對(duì)全基因型HCV感染均有效，SVR高，有可能為抗HCV治療迎來(lái)“無(wú)干擾素”時(shí)代。SOF的4個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果如下：①POSITRON試驗(yàn)，SOF┼RBV 12周治療基因2/3型初治患者207例，SVR為78%；②FISSION試驗(yàn)，SOF┼RBV 12周治療基因2/3型初治患者253例，SVR為67%（對(duì)照組P/R 24周治療243例，SVR為67%）；③NEUTRINO試驗(yàn)，SOF┼P/R 12周治療基因1/4/5/6型初治患者327例，SVR為90%；④FUSION試驗(yàn)，SOF┼RBV 12周治療經(jīng)治無(wú)應(yīng)答基因2/3型患者100例，SVR為50%，以此方案治療16周，SVR為73%[4-5]。

2013年底，又一新的NS3/4A蛋白酶抑制劑simeprevir（SMV）在北美批準(zhǔn)上市，其療效優(yōu)于TVR和BOC，不良反應(yīng)少，費(fèi)用相對(duì)降低。SMV相關(guān)的臨床研究包括DRAGON試驗(yàn)、PILLAR試驗(yàn)、QUEST 1和QUEST 2等。SMV聯(lián)合P/R治療丙肝的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：初治基因1型患者24周、經(jīng)治反彈、經(jīng)治部分應(yīng)答和經(jīng)治無(wú)應(yīng)答患者的SVR分別為80%、85%、75%和51%[6-7]。SMV（150mg/d）┼P/R治療24周，SVR最高可達(dá)86.1%，較50～100mg/d有更高的SVR，故150mg/d為上市的批準(zhǔn)劑量。

除上述4種已批準(zhǔn)上市的DAAs外，其他新藥的臨床研究也如火如荼（表1）。

1.2 不斷更新的臨床診治指南隨著DAAs新藥的陸續(xù)上市，國(guó)外有關(guān)丙肝診治指南也不斷更新。國(guó)內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)較少，DAAs至今未上市，丙肝診治指南自2004年后未見(jiàn)更新。而國(guó)外肝病三大學(xué)會(huì)［美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver, EASL）和亞太肝病研究學(xué)會(huì)］先后更新了指南。EASL自2011年發(fā)布新指南后，于2013年12月再次更新。隨著DAAs新藥臨床數(shù)據(jù)的不斷公布，2014年4月召開(kāi)的EASL年會(huì)再次更新了4個(gè)月前的治療意見(jiàn)EASL Recommendations on treatment ofhepatitis C 2014[8]。WHO同時(shí)首次推出丙肝防治指南Guidelines for the screening,care and treatment of personswith hepatitis C infection[1]，該指南主要包括丙肝患者的篩查、護(hù)理和治療，旨在通過(guò)公共衛(wèi)生途徑影響全球發(fā)展中國(guó)家的政策。AASLD于2014年3月更新的丙肝指南Recommendations for testing, managing,and treating hepatitis C[9]中更明確指出，指南意見(jiàn)不固定，網(wǎng)上隨時(shí)更新，即時(shí)下載，內(nèi)容有可能已經(jīng)過(guò)時(shí)。下面簡(jiǎn)要介紹2014年3月以來(lái)，EASL和AASLD指南的部分治療內(nèi)容，從中可以窺見(jiàn)一斑。

1.2.1 EASL指南EASL新版指南包括預(yù)期2014年將在歐洲上市的3種DAAs新藥（2014年1月批準(zhǔn)的SOF、2014年5月在歐洲批準(zhǔn)上市的SMV以及可能在2014年8、9月被批準(zhǔn)的daclatasvir）用作聯(lián)合療法的最新數(shù)據(jù)。新版指南主要由“推薦”而非“指南”構(gòu)成，治療推薦按不同的基因型分別論治。新發(fā)現(xiàn)見(jiàn)于加拿大和比利時(shí)患者中的基因7型[10]，在指南中未提及。

1.2.1.1 基因1型可選6種方案：其中3種方案均包含P/R，聯(lián)用1種DAAs（SOF/SMV/daclatasvir）；另3種方案以SOF為基礎(chǔ)，分別聯(lián)用RBV/SMV/ daclatasvir。應(yīng)用SOF┼SMV和SOF┼daclatasvir（方案6）是最具吸引力的選擇。對(duì)于基因1型無(wú)其他方案可選的患者，SOF┼RBV是次選。以上治療均無(wú)法選擇的患者仍可采用P/R┼TVR/BOC治療。

1.2.1.2 基因2型可選2種方案：主要采用SOF┼RBV治療12周，肝硬化和（或）經(jīng)治患者也可加用Peg-IFN，療程延長(zhǎng)至16周或20周。

1.2.1.3 基因3型可選3種方案：除基因2型的2種方案外，還可應(yīng)用無(wú)IFN方案，即SOF┼daclatasvir初治12周，經(jīng)治24周。

1.2.1.4 基因4型可選6種方案：具體藥物及用法同基因1型。

1.2.1.5 基因5/6型可選2種方案：用藥與基因2型相同，區(qū)別在于SOF┼RBV治療延長(zhǎng)至24周。

1.2.2 AASLD最新推薦意見(jiàn)按不同的基因型分治，具體方案與EASL指南略有不同。

1.2.2.1 基因1型適合IFN治療的丙肝患者推薦SOF┼P/R 12周，備選SMV 12周或P/R 24周；不適合IFN治療患者以SOF┼SMV加或不加（以下簡(jiǎn)寫(xiě)為“±”）RBV 12周，備選SOF┼RBV 24周。不推薦P/R±TVR或BOC治療。

1.2.2.2 基因2型推薦SOF┼RBV 12周。不推薦P/R或任何含TVR/BOC/SMV的方案。

1.2.2.3 基因3型推薦SOF┼RBV 24周，備選SOF┼P/R 12周。不推薦P/R或任何含TVR/BOC/ SMV的方案。

1.2.2.4 基因4型適合IFN治療的患者推薦SOF┼P/R 12周，備選SMV 12周或P/R 24～48周；不適合IFN治療患者以SOF┼RBV 24周。不推薦P/R或任何含TVR/BOC的方案。

1.2.2.5 基因5/6型推薦SOF┼P/R 12周，備選P/R 48周。不推薦任何含TVR/BOC方案。

2 DAAs新藥的應(yīng)用展望

2.1 DAAs治療丙肝的臨床應(yīng)用前景DAAs新藥對(duì)丙肝治療臨床應(yīng)用的前景非常廣闊，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①對(duì)初治患者療效更佳；②對(duì)經(jīng)治無(wú)應(yīng)答、部分應(yīng)答及反彈患者同樣有效且療效顯著；③拓展了丙肝治療的適應(yīng)證，不適用或不耐受IFN或RBV等的患者有了新的選擇，既往被視為禁忌證的失代償期肝硬化等均可得到治療且同樣能獲得滿意的療效，去IFN甚至去RBV的新療法已然形成；④藥物耐受性良好，不良反應(yīng)輕，DAAs的聯(lián)合用藥減少了可能發(fā)生的變異耐藥；⑤DAAs治療的趨勢(shì)是聯(lián)合應(yīng)用不同靶位的DAAs以提高療效，減少耐藥，同時(shí)開(kāi)發(fā)適合全基因型，使用方便，不良反應(yīng)少的復(fù)合制劑。盡可能生產(chǎn)出“以一概全”（one-size-fits-all）或“以一概多”（one-size-fitsmost）的復(fù)合藥物。今后的治療為表1所述4類藥物中2類或2類以上的聯(lián)合，目的在于提高抗HCV全基因型的活性，減少耐藥危險(xiǎn)，縮短療程（12周），提高SVR，治愈肝病。

2.2 介紹EASL 2014年肝病年會(huì)的臨床報(bào)道

2.2.1 3種DAAs┼RBV SAPPHIRE-Ⅰ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12周治療初治基因1型HCV感染，12周SVR為96%[11]。SAPPHIRE-Ⅱ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12周治療經(jīng)治基因1型HCV感染，12周SVR≥95%[12]。TURQUOISE-Ⅱ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12～24周治療基因1型丙肝肝硬化，12周SVR為92%，24周SVR為96%[13]。

2.2.2 2種DAAs±RBV PEARL-Ⅰ研究Ⅱb期：ABT-450/r┼ombitasvir±RBV 12周治療基因4型無(wú)肝硬化初治患者，SVR為91%（無(wú)RBV組）和100%（聯(lián)合RBV組）[14]。COSMOSCohort 1研究Ⅱa期：SMV┼SOF±RBV治療Peg-IFN/RBV經(jīng)治無(wú)應(yīng)答的基因1型HCV感染12～24周，SVR為79%～96%[15]。COSMOSCohort 2研究Ⅱa期：SMV┼SOF±RBV治療基因1型丙肝重度肝纖維化或肝硬化12～24周，SVR為93%～100%[16]。ION-1研究Ⅲ期：FDC（SOF/ ledipasvir）±RBV 12周治療初治基因1型，SVR≥94%[17]。ION-2研究Ⅲ期：FDC（SOF/ledipasvir）± RBV 12～24周治療經(jīng)治基因1型，SVR為94%～96%；治療基線NS5A變異者，SVR為89%[18]。ION-3研究Ⅲ期：FDC（SOF/ledipasvir）治療初治基因1型無(wú)肝硬化，SVR為93%～95%，8周無(wú)RBV治療組的SVR不差于8周聯(lián)合RBV及12周無(wú)RBV組[19]。C-WORTHY研究Ⅱb期：MK-5172┼MK-8742± RBV 12周治療基因1型初治非肝硬化，4～24周的SVR為83%～98%[20]。C-WORTHY研究Ⅱb期：MK-5172┼MK-8742±RBV 12～18周治療初治基因1型肝硬化，4周/8周的SVR為90%～97%，治療經(jīng)治無(wú)應(yīng)答基因1型伴或不伴肝硬化4周/8周的SVR為91%～100%[21]。ELECTRON-2研究Ⅱ期：FDC（SOF/ ledipasvir）±RBV治療，12周SVR分別為100%（SOF經(jīng)治基因1型）、64%～100%（初治基因3型）、65%（基因1型Child-Turcotte-Pugh為B級(jí)的失代償肝硬化）[22]。ERADICATE研究Ⅱ期中期：FDC（SOF/ledipasvir）12周治療初治基因1型HCV合并HIV感染，SVR為100%[23]。無(wú)RBV方案臨床研究Ⅱ期：SOF┼GS-5816方案12周治療全基因型無(wú)肝硬化初治患者，SVR＞90%[24]。

3 需要關(guān)注的問(wèn)題

3.1 應(yīng)用的局限性一般來(lái)說(shuō)，TVR/BOC的適應(yīng)證僅限于基因1型HCV感染，且須聯(lián)用P/R。不適合或不能耐受P/R者仍不能使用，尤其是代償期肝硬化患者應(yīng)特別小心，使用第一代PIs三聯(lián)治療后不良反應(yīng)更加明顯。DAAs新藥克服了須聯(lián)合P/R等方面的不足，適合更多或全基因型HCV感染治療。但PIs如SMV等仍不適合基因2/3/5/6型的治療。

3.2 療效的相對(duì)性第一代PIs如BOV或TVR聯(lián)合P/R治療丙肝療效一般，且不良反應(yīng)較多，雖然這2種藥在國(guó)內(nèi)尚未上市，但在歐美國(guó)家已基本被淘汰。新一代DAAs盡管對(duì)于基因1型能獲得較高的SVR（1b優(yōu)于1a），但對(duì)基因3型相對(duì)稍差；尤其對(duì)于肝硬化患者來(lái)說(shuō)，清除病毒不等于治愈疾病，還須關(guān)注并發(fā)癥的防治。

3.3 藥物的安全性BOC治療的不良反應(yīng)主要為貧血（49%）和味覺(jué)障礙（37%～43%），12%～16%的患者因藥物不良反應(yīng)停止了治療[2]。TVR的不良反應(yīng)主要為貧血（39%）和皮疹，有7%因皮疹、2%因貧血而終止治療，總共有17%因藥物不良反應(yīng)而停止治療[3]。三聯(lián)治療不良反應(yīng)的發(fā)生率較P/R治療顯著增加，第一代PIs┼P/R會(huì)加速血紅蛋白下降。SOF┼RBV最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20%）為疲乏和頭痛，聯(lián)合P/R最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（＞20%）為疲乏、頭痛、咳嗽、惡心、失眠和貧血；SMV聯(lián)合P/R治療，超過(guò)3%的患者出現(xiàn)皮疹（包括光敏性）、瘙癢和惡心，約10%出現(xiàn)一過(guò)性輕度高膽紅素血癥[25]。

3.4 耐藥性HCV是高變異病毒，但針對(duì)不同靶位的DAAs的耐藥譜完全不同，聯(lián)合應(yīng)用可相互抑制其他靶位DAAs的耐藥株生長(zhǎng)，有效阻止病毒耐藥。HCV基因1a亞型較1b亞型更易出現(xiàn)對(duì)PIs耐藥相關(guān)的突變株。雖然在PIs單藥治療中?？捎^察到對(duì)藥物耐藥相關(guān)的突變株，但BOC或TVR聯(lián)合P/R治療可在多數(shù)患者中預(yù)防耐藥株的產(chǎn)生。NS5A抑制劑屬低基因屏障，臨床可與NS3/4A、NS5B或P/R聯(lián)合使用，也可防止耐藥變異的出現(xiàn)[26]。

3.5 藥物的經(jīng)濟(jì)性DAAs治療費(fèi)用極其昂貴?；?型目前最佳方案SOF┼SMV治療12周的耐受性好，SVR＞90%，但每天費(fèi)用高達(dá)約1800美元。SOF 12周療程目前需花費(fèi)8.4萬(wàn)美元[27]，SMV 12周療程需花費(fèi)6.636萬(wàn)美元[28]，聯(lián)合治療12周總費(fèi)用超過(guò)15萬(wàn)美元。但隨著越來(lái)越多DAAs的上市，其價(jià)格肯定會(huì)不斷下降。

4 總結(jié)

抗HCV的DAAs時(shí)代已經(jīng)開(kāi)啟，針對(duì)不同靶位的抗HCV新藥將不斷進(jìn)入市場(chǎng)，為臨床治療丙肝提供更有效、更安全的手段。許多無(wú)IFN甚至無(wú)RBV的DAAs聯(lián)合用藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，我們期待有更多更好的結(jié)果問(wèn)世，以進(jìn)一步優(yōu)化抗HCV的治療。

[1]WHO.Guidelines for the screening,care and treatment of persons with hepatitis C infection［EB/OL］.［2014-05-06］.http://www.who. hiv/pub/hepatitis-c-guidelines/en/.

[2]Poordad F,McCone JJr,Bacon BR,etal.Boceprevir for untreated chronic HCV genotype1 infection［J］.N Engl JMed,2011,364(13): 1195-1206.

[3]Jacobson IM,McHutchison JG,Dusheiko G,et al.Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection［J］.N Engl JMed,2011,364(25):2405-2416.

[4]Jacobon IM,Gordon SC,Kowdley KV,etal.Sofosbuvir for hepatitis C genotypes 2 or 3 in patientswithout treatment options［J］.N Engl JMed,2013,368(10):1867-1877.

[5]Gane EJ,Stedman CA,Hyland RH,et al.Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C［J］.N Engl JMed, 2013,368(1):34-44.

[6]Asselah T,Marcellin P.Second-wave IFN-based triple therapy for HCV genotype 1 infection:simeprevir,faldaprevir and sofosbuvir［J］.Liver Int,2014,34(Suppl 1):S60-S68.

[7]Clark VC,Peter JA,Nelson DR.New therapeutic strategies in HCV:second-generation protease inhibitors［J］.Liver Int,2013,33 (Suppl 1):S80-S84.

[8]EASL.EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2014［EB/OL］.［2014-05-06］.http://www.easl.eu/_newsroom/latestnews/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014.

[9]AASLD.Recommendations for testing,managing,and treatinghepatitis C［EB/OL］.［2014-05-06］.http://hcvguidelines.org/.

[10]Smith DB,Bukh J,Kuiken C,et al.Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes:updated criteria and genotype assignment Web resource［J］.Hepatology,2014, 59(1):318-327.

[11]Feld JJ,Kowdley KV,Coakley E,et al.SAPPHIREⅠ:phase 3 placebo-controlled study of interferon-free,12-week regimen of ABT-450/r/ABT-267,ABT-333,and ribavirin in 631 treatmentna?ve adults with hepatitis C virus genotype 1［C］//Program and abstracts of the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 60.

[12]Zeuzem S,Jacobson I,Baykal T,et al.SAPPHIREⅡ:phase 3 placebo-controlled study of interferon-free,12-week regimen of ABT-450/R/ABT-267,ABT-333,and ribavirin in treatment-experienced adults with hepatitis C virus genotype 1［C］//Program and abstracts of the 49th annual meeting of the EASL.London: Henry Ling Ltd,2014:Abstract 1.

[13]Poordad F,Hezode C,Trinh R,et al.TURQUOISE-II:SVR12 rates of 92-96%in 380 hepatitis C virus genotype 1-infected adults with compensated cirrhosis treated with ABT-450/R/ABT-267 and ABT-333 plus ribavirin(3D+RBV)［C］//Program and abstracts of the 49th annual meeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 163.

[14]Hezode C,Marcellin P,Pol S,et al.Results from the phase 2 PEARL-I study:interferon-free regimens of ABT-450/r+ABT-267 with or without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection［C］//Program and abstracts of the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 58.

[15]SulkowskiM,Jacobson IM,Ghalib R,etal.Once-daily simeprevir (TMC435)plus sofosbuvir(GS-7977)with or without ribavirin in HCV genotype 1 prior null responderswith METAVIR F0-2:COSMOS study subgroup analysis［C］//Program and abstracts of the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014: Abstract 7.

[16]Lawitz E,Ghalib R,Rodriguez-Torres M,et al.Simeprevir plus sofosbuvirwith/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder/treatment-na?ve patients(COSMOS study):primary endpoint(SVR12)results in patients with METAVIR F3-4(Cohort 2)［C］//Program and abstracts of the 49th annual meeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 165.

[17]Mangia A,Marcellin P,Kwo P,etal.All-oral fixed-dose combination sofosbuvir/ledipasvir with or without ribavirin for 12 or 24 weeks in treatment-na?ve genotype 1 HCV-infected patients:the phase 3 ION-1 study［C］//Program and abstracts of the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 164.

[18]Afdhal N,Reddy RK,Pockros P,etal.All oral fixed-dose combination sofosbuvir/ledipasvir with or without ribavirin for 12 or 24 weeks in treatment-experienced genotype 1 HCV-infected patients:the phase 3 ION-2 study［C］//Program and abstracts of the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014: Abstract 109.

[19]Kowdley KV,Stuart GC,Reddy RK,et al.Sofosbuvir/ledipasvir with and without ribavirin for 8 weeks compared to sofosbuvir/ledipasvir for 12 weeks in treatment-na?ve non-cirrhotic genotype-1 HCV-infected patients:the phase 3 ION-3 study［C］//Program and abstracts of the 49th annual meeting of the EASL.London: Henry Ling Ltd,2014:Abstract 56.

[20]Hezode C,Serfaty L,Vierling JM,etal.Safety and efficacy of the all-oral regimen of MK-5172/MK-8742±ribavirin in treatmentna?ve,non-cirrhotic,patientswith hepatitis C virus genotype 1 infection:the C-WORTHY study［C］//Program and abstracts of the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014: Abstract 10.

[21]Lawitz E,Hezode C,Gane E,et al.Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742±ribavirin in hepatitis C genotype 1 infected patientswith cirrhosis or previous null-response:the C-WORTHY study［C］//Program and abstractsof the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 61.

[22]Gane EJ,Hyland RH,An D,etal.Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult-to-treat populations including genotype-3 patients,decompensated genotype-1 patients,and genotype-1 patientswith prior sofosbuvir treatment experience［C］//Program and abstracts of the 49th annualmeeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 6.

[23]Osinusi A,Townsend K,Nelson A,et al.Use of sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination for treatment of HCV genotype-1 in patients coinfected with HIV［C］//Program and abstracts of the 49th annual meeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 14.

[24]Everson GT,Tran TT,Towner WJ,et al.Safety and efficacy of treatment with the interferon-free,ribavirin-free combination of sofosbuvir+GS-5816 for 12 weeks in treatment na?ve patients with genotype1-6HCV infection［C］//Program and abstracts of the 49th annual meeting of the EASL.London:Henry Ling Ltd,2014:Abstract 111.

[25]Hezode C,Fontaine H,Dorival C,et al.Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme(ANRSCO20-CUPIC)-NCT01514890［J］.JHepatol,2013,59(3):434-441.

[26]徐東平，李進(jìn).慢性丙型肝炎抗病毒治療研究最新進(jìn)展［J］.傳染病信息，2013，26(1):21-24.

[27]U.S.Food and Drug Administration.U.S.Food and Drug Administration approves Gilead's SovaldiTM(Sofosbuvir)for the treatment of chronic hepatitis C［EB/OL］.［2014-04-26］.http://finance.yahoo. com/news/u-food-drug-administration-approves-211900093.htm l.

[28]Fair Pricing Coalition.Fair pricing coalition disappointed by thehigh price of new Janssen hepatitis C drug Olysio(simeprevir)［EB/OL］.［2014-05-03］.http://fairpricingcoalition.org/.

（2014-05-15收稿 2014-06-30修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Recent advances and future prospects in treatment of chronic hepatitis C

LUO Sheng-qiang
Liver Disease Center for Combined TCM and Western Medicine,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

In recent years,with the approval of direct-acting antiviral agents(DAAs)against the NS3/4A serine protease for use,the publishing of the results of clinical research on novel DAAs,and the approval of novel DAAs for use,a dramatical change in treatment of hepatitis C has taken place,and a new era of hepatitis C therapy with DAAs has begun.World Health Organization issued its first global hepatitis C treatment guidelines.American Association for the Study of Liver Diseases and European Association for the Study of the Liver issued updated recommendations on treatment of hepatitis C online in time.This review focuses on the recent advances and future prospects in treatment of chronic hepatitis C.

hepatitis C,chronic;interferons;enzyme inhibitors

R512.63

A

1007-8134(2014)04-0193-05

國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX1005-005）

100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心（羅生強(qiáng)）