王康君趙永輝

（1 河南省直屬機(jī)關(guān)第二門診部，河南 鄭州 450003；2 河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 450003）

瑞舒伐他汀不良反應(yīng)的回顧性分析

王康君1趙永輝2

（1 河南省直屬機(jī)關(guān)第二門診部，河南 鄭州 450003；2 河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 450003）

目的 探討瑞舒伐他汀的不良反應(yīng)發(fā)生率、特點(diǎn)及其臨床表現(xiàn)，為臨床合理使用提供參考。方法 回顧性篩查420例住院患者口服瑞舒伐他汀后3個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)以及不良反應(yīng)的處理和轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 420例口服瑞舒伐他汀的患者中，僅6例發(fā)生不良反應(yīng)。5例患者均在1周內(nèi)發(fā)生常見不良反應(yīng)：頭痛、頭暈神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和全身乏力，減量后再次口服均可耐受。1例高齡女性患者1周后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)：藥物性肝炎，停藥并予以保肝治療至肝功能恢復(fù)后，再次減量口服亦良好耐受。未發(fā)現(xiàn)肌毒性患者。結(jié)論 在臨床應(yīng)用瑞舒伐他汀的真實(shí)世界中，瑞舒伐他汀的嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，但應(yīng)根據(jù)患者年齡、個(gè)體狀況及聯(lián)合用藥情況，合理選擇劑量，規(guī)范隨訪監(jiān)測，確保用藥安全。

瑞舒伐他?。凰幤凡涣挤磻?yīng)；回顧性分析

許多大規(guī)模臨床試驗(yàn)已證實(shí)他汀類藥物明顯降低冠心病的發(fā)病率和心血管事件的發(fā)生，調(diào)脂治療在高?；颊咧械牡匚蝗找媸艿街匾昜1]?！俺壦　?瑞舒伐他汀（rosuvastatin）2007年4月在我國上市。多中心臨床試驗(yàn)證明其有獨(dú)特的強(qiáng)效調(diào)脂作用，且具有多效性，如逆轉(zhuǎn)斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮等[1]。近年來隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛，其不良反應(yīng)亦散在報(bào)道。筆者分析了近3年本人處方瑞舒伐他汀患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

從2010年2月至2013年2月期間在我院心內(nèi)科住院并確診冠心病和高脂血癥患者中進(jìn)行篩查。如果患者規(guī)律口服瑞舒伐他汀片并堅(jiān)持出院后定期門診隨訪3個(gè)月（每周1次），選擇作為研究對象。最終納入420例資料完整的患者，男252例，女168例，年齡30～80（65.6± 12.4）歲。篩查并分析420例患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床特點(diǎn)。

2 結(jié) 果

420例患者中，6例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.4%。男性2例，女性4例，平均年齡（69.5±4.1）（65～76）歲。見表1。

表1 瑞舒伐他汀所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸時(shí)間及構(gòu)成比

神經(jīng)系統(tǒng)異常（包括頭暈、頭痛）：發(fā)生率0.7%。病例1（患者男性，70歲）、病例3（患者女性，68歲）、病例4（患者女性，65歲）分別確診為穩(wěn)定性冠心病、2型糖尿病并高膽固醇血癥、高膽固醇血癥，入院后第2天均在平時(shí)長期口服藥物基礎(chǔ)上增加瑞舒伐他汀片（可定，阿斯利康制藥有限公司）10 mg，1次/天口服?；颊叻謩e在口服瑞舒伐他汀片后12、24、36 h后出現(xiàn)頭暈、頭痛，由于 硝酸酯類藥物（病例1）和鈣拮抗劑（病例3和4）均在入院前長期口服，可以排除此類血管擴(kuò)張藥物引起頭暈、頭痛，于是考慮瑞舒伐他汀片引起。停用瑞舒伐他汀片36、48和48 h后頭暈、頭痛消失。再次減量口服瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，上述癥狀隨訪1個(gè)月未再出現(xiàn)，繼而加量至5 mg，1次/天至3個(gè)月，無任何不適。

乏力：發(fā)生率0.5%。病例5（患者男性，66歲）、病例6（患者女性，72歲）均確診為高膽固醇血癥，給予瑞舒伐他汀片口服10 mg，1次/天。2例患者均在服藥后1周感全身明顯乏力，無關(guān)節(jié)肌肉疼痛，血生化檢查包括電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白I、血尿常規(guī)均無異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。停服瑞舒伐他汀片1周乏力癥狀消失，再次口服瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，隨訪至3個(gè)月，無任何不適。

藥物性肝炎：發(fā)生率0.2%。病例2（患者女性，76歲），確診為冠心病，不穩(wěn)定性心絞痛。既往無肝臟病史。入院后給予拜阿司匹林片和氯吡咯雷片雙聯(lián)抗血小板治療，倍他樂克片抗心肌缺血治療，并給予瑞舒伐他汀片10 mg，1次/天口服降脂、抗炎治療。由于患者頻發(fā)室性早搏，給予胺碘酮片0.2 mg，tid，po。用藥1周后，患者出現(xiàn)納差、食欲不振，皮膚鞏膜未見明顯黃染，肝臟未觸及，肝區(qū)口痛。查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）892 U/L（正常值0～60 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）810 U/L（正常值10～45 U/L），堿性磷酸酶（ALP）270 U/L（正常值40～132 U/L），谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）522 U/L（正常值7～46 U/L）。尿常規(guī)、腎功能、血常規(guī)、心肌酶以及肝炎病毒學(xué)檢查正常。診斷為藥物性肝損傷，遂停用瑞舒伐他汀片給予甘草酸二胺注射液150 mg，多烯磷脂酰膽堿注射液10 mL，靜滴，1次/天，進(jìn)行抗炎、解毒、保肝治療。20 d后復(fù)查肝功恢復(fù)正常，納差、食欲不振消失，1個(gè)月后停用胺碘酮片，給予瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，1個(gè)月后隨訪無肝功、心肌酶異常，但低密度脂蛋白膽固醇未達(dá)標(biāo)（2.8 mmol/L），繼而加量至5 mg，1次/天，隨訪至3個(gè)月，肝功、心肌酶無異常，低密度脂蛋白膽固醇未達(dá)標(biāo)（1.9 mmol/L）。

3 討 論

他汀類藥物具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑制血栓形成等多種作用，在心、腦血管疾病的一級及二級預(yù)防中占有重要地位。瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的羥甲基戊二酰輔酶A基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，與其他他汀類藥物的作用機(jī)制類似，但具有較高的療效，在10～40 mg的劑量范圍內(nèi)，瑞舒伐他汀的療效優(yōu)于其他他汀類藥物，而其安全性卻無下降[2]。在我國本品每日最大劑量為20 mg。

臨床研究已經(jīng)證實(shí)瑞舒伐他汀具有良好的安全性和耐受性，因不良事件而停藥的比例很?。?.2%，阿托伐他汀3.2%，辛伐他汀2.5%，普伐他汀2.5%），不良事件通常是輕微或短暫的[3]。瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解非常罕見（＜0.01%），與其他他汀類藥物一致，長期治療使腎功能得以維持并輕度改善。PATROL研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他?。?.5 mg，1次/天）和阿托伐他?。?0 mg，1次/天）可同等程度降低日本患者的低密度脂蛋白膽固醇達(dá)40%～45%，安全性類似[4]。

本研究發(fā)現(xiàn)5例（1.2%）患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)（頭暈、頭痛）和全身乏力癥狀，此類癥狀常見（發(fā)生率＞1/100，＜1/10為常見），減量后癥狀消失，表明同其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應(yīng)發(fā)生率有明顯的劑量依賴性。降低劑量并改善生活方式可提高患者的依從性和達(dá)標(biāo)率。

瑞舒伐他汀與血漿蛋白可逆性結(jié)合率為88%， 瑞舒伐他汀的親水性強(qiáng)，肝選擇性更好。瑞舒伐他汀在肝臟通幾乎不經(jīng)細(xì)胞色素P450的同工酶3A4（CYP3A4）代謝，僅少量經(jīng)P4502C9和2C19代謝，主要代謝物為N-去甲基-瑞舒伐他汀，具有母藥1/2～1/6的活性。，提示它發(fā)生代謝性相互作用的可能性較其他他汀類藥物小。盡管如此，對高齡患者應(yīng)用本藥時(shí)仍應(yīng)提高警惕。本研究發(fā)現(xiàn)1例（0.2%）76歲高齡女性患者口服10 mg瑞舒伐他汀時(shí)發(fā)生藥物性肝炎嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)過保肝治療待肝功能恢復(fù)后再次口服小劑量時(shí)良好耐受。該患者：①76歲老年女性，形體瘦??；②聯(lián)合應(yīng)用多種藥物。文獻(xiàn)報(bào)道避免與下列藥物同時(shí)應(yīng)用：環(huán)孢霉素、紅霉素及其衍生物、蛋白酶抑制劑、維拉帕米、伊曲康唑、胺碘酮、nefazaclone等；避免選擇吉非貝奇和他汀類組合。本研究并未觀察到橫紋肌肌炎、肌病及肌溶解不良反應(yīng)[5,6]。

總之，本研究通過大樣本的觀察發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率少見，安全性可靠。由于部分癥狀無特異性，如頭暈、頭痛、乏力，應(yīng)該從病史、實(shí)驗(yàn)室以及器械檢查中尋找線索，進(jìn)行鑒別。對于具有高危險(xiǎn)因素的特殊人群，用藥劑量應(yīng)掌握以小劑量開始，聯(lián)合用藥宜謹(jǐn)慎，密切隨訪，防止嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

[1] Bays HE,Averna M,Majul C,et al.Efficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or switching to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia[J]. Am J Cardiol,2013,112(12):1885-1895.

[2] Barakat L,Jayyousi A,Bener A,et al.Comparison of Efficacy and Safety of Rosuvastatin, Atorvastatin and Pravastatin among Dyslipidemic Diabetic Patients[J].ISRN Pharmacol,2013,2013: 146579.

[3] David JM,Sergio F,Macrae FL.Current Perspectiyes on Statins[J]. Circulation,2000,101(2): 207-213.

[4] Saku K,Zhang B,Noda K,et al.Randomized head-to-head comparison of pitavastatin, atorvastatin,and rosuvastatin for safety and efficacy(quantity and quality of LDL): the PATROL trial[J].Circ J,2011,75(6):1493-1505.

[5] Stein EA,Vidt DG,Shepherd J,et al.Renal safety of intensive cholesterol-lowering treatment with rosuvastatin: a retrospective analysis of renal adverse events among 40,600 participants in the rosuvastatin clinical development program[J].Atherosclerosis,2012,221(2): 471-477.

[6] Toth PP,Dayspring TD.Drug safety evaluation of rosuvastatin[J]. Expert Opin Drug Saf,2011,10(6):969-986.

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