王永輝，毛衛(wèi)波，樓建，周月芬

（麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水 323000，1.腫瘤科；2.病理科）

胃癌組織中CD44V6、p-Src、Ki67表達(dá)及其相關(guān)性

王永輝1，毛衛(wèi)波2，樓建1，周月芬1

（麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水 323000，1.腫瘤科；2.病理科）

目的：研究腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物CD44V6、非受體酪氨酸激酶c-Src的激活形式p-Src及增殖指數(shù)Ki67在胃癌及癌旁組織中的表達(dá)及其與胃癌臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系，并進(jìn)一步探討三者之間可能存在的聯(lián)系。方法：應(yīng)用免疫組織化學(xué)法分別檢測(cè)CD44V6、c-Src的激活形式p-Src（Y419）癌基因蛋白及Ki67在85例胃癌組織及41例相應(yīng)的癌旁組織中的表達(dá)差異，分析三者表達(dá)與胃癌患者臨床病理學(xué)參數(shù)及預(yù)后之間關(guān)系，并進(jìn)一步探討三者之間存在的聯(lián)系。結(jié)果：CD44V6、p-Src（Y419）、Ki67在胃癌中的表達(dá)顯著高于癌旁組織（P＜0.05）。CD44V6的表達(dá)和腫瘤直徑的大小、浸潤深度、腫瘤分期相關(guān)；Src在胃癌中的激活程度和腫瘤直徑的大小、分化程度、浸潤深度有關(guān)；Ki67高表達(dá)和腫瘤直徑大小、Lauren分型有關(guān)。單因素分析提示CD44V6表達(dá)、p-Src和Ki67的高表達(dá)均是胃癌2年生存期的影響因素，多因素分析提示CD44V6表達(dá)及p-Src、Ki67高表達(dá)不是胃癌2年生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。CD44V6陽性病例p-Src及Ki67表達(dá)顯著高于CD44V6陰性病例，CD44V6和p-Src（Y419）、Ki67互為正相關(guān)。結(jié)論：CD44V6、p-Src、Ki67表達(dá)是胃癌的不良預(yù)后因素。

胃腫瘤；CD44V6；Src；Ki67；預(yù)后

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，在發(fā)展中國家，男女發(fā)病率分別為各種惡性腫瘤的第2位和第4位，病死率分別占第3位和第4位，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康[1]。ToGA試驗(yàn)證實(shí)化療聯(lián)合分子靶向藥物赫賽汀治療較單用化療可延長進(jìn)展期胃癌生存期，但中位生存期也僅有13.5個(gè)月[2]。胃癌干細(xì)胞可以促進(jìn)細(xì)胞生長和自我更新，對(duì)放化療高度抗拒[3]，可能是胃癌治療失敗的主要原因之一。CD44是胃癌干細(xì)胞的分子標(biāo)記物[3]，同時(shí)作為透明質(zhì)酸的主要的受體，傳遞腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移信號(hào)[4]，CD44V6是CD44的亞型之一，是多種惡性腫瘤的預(yù)后因子。Src蛋白是細(xì)胞漿內(nèi)非受體酪氨酸激酶，和多種信號(hào)分子相互作用[5]。Ki67作為增殖指數(shù)，可反映細(xì)胞的增殖狀態(tài)[6]。已有研究表明在乳腺癌細(xì)胞中CD44促進(jìn)Src激酶活化，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移[7]。目前尚少見CD44V6和Src在胃癌中相關(guān)性的臨床報(bào)道。本研究探討CD44V6、Src及Ki67表達(dá)與胃癌臨床病理參數(shù)及其預(yù)后之間的關(guān)系，并進(jìn)一步探討三者之間存在的聯(lián)系。

1 材料和方法

1.1 一般資料收集浙江省麗水市中心醫(yī)院2009年1月-2011年12月行胃癌根治性切除的組織標(biāo)本85例及其相應(yīng)的癌旁組織標(biāo)本41例。全部病例均經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)，術(shù)前未行化療或放療，具有完整的病理資料。組織標(biāo)本保存于病理科。所有標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚度連續(xù)切片。85例病例中男64例，女21例；年齡36～81歲，中位年齡60歲；腫瘤最大直徑1～12 cm，中位直徑4 cm；賁門癌22例，非賁門癌63例；分化良好病例包括中高分化腺癌36例，分化不良病例包括低分化腺癌、未分化癌及黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌及混有黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌成分者共49例；Lauren分型包括腸型33例，彌漫型31例，混合型21例；胃癌pTNM分期依據(jù)2010年出版的《AJCC癌癥分期手冊(cè)》，其中T113例，T216例，T321例，T435例；N035例，N112例，N224例，N314例；I期23例，I I期20例，I I I期42例，VI期0例。脈管癌栓為HE組織切片檢查于血管或淋巴管內(nèi)見癌細(xì)胞，有脈管癌栓16例。

1.2 試劑兔抗人p-Src（Y419）多克隆IgG抗體（產(chǎn)品編號(hào)AF2685）購自美國R&D公司。即用型免疫組織化學(xué)Envision染色試劑盒，即用型鼠抗人Ki67單克隆抗體（克隆號(hào)K-2），即用型鼠抗人CD44V6單克隆抗體（克隆號(hào)CB11）及一抗稀釋液小牛血清（批號(hào)WP131521-1）均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法采用免疫組織化學(xué)Envision二步法，石蠟切片經(jīng)脫蠟，梯度乙醇脫水后，抗原熱修復(fù)，用3%雙氧水室溫孵育20 min，消除內(nèi)源性過氧化物酶的活性，pH 7.2磷酸鹽緩沖液沖洗，加入一抗[p-Src（Y419）1:20；CD44V6 1:100；Ki67 1: 75]，37 ℃恒溫水箱孵育1 h，PBS沖洗，滴加試劑EnvisionTM通用型二抗50μL，置于37 ℃恒溫水箱孵育25～30 min。DAB顯色，蘇木素復(fù)染,封片，鏡檢。所有抗體陰性對(duì)照以PBS代替第一抗體。Ki67和CD44V6陽性對(duì)照選擇已知陽性標(biāo)本為對(duì)照。

1.4 結(jié)果判定CD44V6陽性定位于細(xì)胞膜，部分位于細(xì)胞漿，呈棕黃色細(xì)顆粒狀，胞核不染色。每張切片隨機(jī)取3個(gè)高倍鏡視野，以陽性細(xì)胞比例的平均值定義為該腫瘤的陽性細(xì)胞百分比。細(xì)胞不著色為“-”；陽性細(xì)胞數(shù)＜25%為“+”；陽性細(xì)胞數(shù)25%～75%為“++”；陽性細(xì)胞數(shù)＞75%為“+++”。p-Src（Y419）陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)及陽性對(duì)照參照文獻(xiàn)[6]報(bào)道的惡性間皮瘤：以細(xì)胞漿或細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒為陽性，染色的強(qiáng)弱以0～3表示，染色范圍以0～100表示，通過染色強(qiáng)度和染色范圍相乘得到染色積分（0～300），以染色積分大于中位數(shù)為高表達(dá)。Ki67陽性以細(xì)胞核呈棕黃色為陽性，每張切片選取3個(gè)高倍視野，顯微鏡下每個(gè)視野計(jì)數(shù)1 000個(gè)細(xì)胞中的陽性細(xì)胞，其百分率的平均值為標(biāo)記指數(shù)，用百分比表示，以大于中位數(shù)為高表達(dá)。免疫組織化學(xué)結(jié)果由兩位病理醫(yī)師采用雙盲法讀片評(píng)定。

1.5 隨訪全組隨訪至2013年1月31日，隨訪時(shí)間1～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，其中失訪5例，隨訪80例，2年內(nèi)死亡17例，死亡原因均為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。無序分類資料用x2檢驗(yàn)，單向有序分類資料采用趨勢(shì)x2檢驗(yàn)，偏態(tài)資料采用秩檢驗(yàn)，三者之間的關(guān)系采用Spearman等級(jí)相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組織及癌旁組織中CD44V6、p-Src（Y419）、Ki67的表達(dá)CD44V6陽性細(xì)胞呈棕色或棕黃色，主要定位于細(xì)胞膜，其表達(dá)強(qiáng)度+、++、+++分別為21.2%，12.9%，9.4%，而癌旁組織僅表達(dá)+，陽性率為17.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；p-Src（Y419）癌基因蛋白在胃癌細(xì)胞中呈棕黃色顆粒，主要定位于細(xì)胞漿，并見部分腫瘤細(xì)胞膜染色，染色積分中值為80，癌旁組織染色積分中值為30，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ki67蛋白表達(dá)呈棕黃色顆粒定位于細(xì)胞核，在胃癌組織中表達(dá)中值為70%，癌旁組織為4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、圖1-6。

表1 CD44V6、p-Src（Y419）、Ki67在胃癌及癌旁組織中的表達(dá)

圖1 CD44V6在胃癌組織中呈高表達(dá)（Envision法，×200）

圖2 CD44V6在癌旁組織呈低表達(dá)（Envision法，×200）

圖3 p-Src（Y419）在胃癌組織中呈高表達(dá)（Envision法，×100）

圖4 癌旁組織中p-Src（Y419）呈低表達(dá)（Envision法，×100）

圖5 胃癌組織中K i 6 7呈高表達(dá)（Envision法，×100）

圖6 癌旁組織中Ki6 7表達(dá)呈陰性（Envision法，×100）

2.2 胃癌組織中CD44V6、p-Src（Y419）、Ki67表達(dá)和臨床病理參數(shù)的關(guān)系胃癌組織中CD44V6表達(dá)和腫瘤直徑的大小、浸潤深度、pTNM分期相關(guān)；p-Src（Y419）蛋白表達(dá)和腫瘤直徑大小、分化程度、浸潤深度相關(guān)，和pTNM分期無關(guān)（P=0.081）。Ki67高表達(dá)和腫瘤大小、Lauren分型相關(guān)（見表2）。

2.3 CD44V6和p-Src（Y419）、Ki67的關(guān)系CD44V6陽性病例中p-Src及Ki67表達(dá)顯著高于CD44V6陰性病例（P＜0.05）（見表3）。CD44V6和p-Src（Y419）呈正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.349（P=0.001）；CD44V6和Ki67呈正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.468（P＜0.001）。p-Src（Y419）和Ki67呈正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.431（P＜0.001）。見圖7-9。

2.4 胃癌組織中CD44V6、p-Src（Y419）和Ki67表達(dá)和預(yù)后的關(guān)系胃癌單因素分析提示胃癌2年生存期和腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期、脈管癌栓、p-Src（Y419）高表達(dá)、CD44V6陽性表達(dá)相關(guān)，和Ki67高表達(dá)無關(guān)（P=0.085）。雙變量logistic分析，未得出p-Src（Y419）、CD44V6及Ki67是胃癌2年生存期的獨(dú)立預(yù)后因素（見表4）。

3 討論

我國是世界范圍內(nèi)胃癌發(fā)生率最高的國家之一[8]，胃癌的治療已經(jīng)從單純化療進(jìn)入到了分子靶向治療時(shí)代[9]。因此，尋找胃癌新的靶點(diǎn)是胃癌治療的研究方向之一。腫瘤干細(xì)胞具有自我更新能力并產(chǎn)生異質(zhì)細(xì)胞，對(duì)放化療抗拒，是胃癌治療失敗的原因之一。有研究[10]表明，CD44是胃癌的干細(xì)胞標(biāo)記，因此，以CD44為靶點(diǎn)，可能是胃癌靶向治療的研究方向。

CD44是1型跨膜糖蛋白，是透明質(zhì)酸的主要受體。人類編碼CD44的基因位于11號(hào)染色體短臂上，根據(jù)外顯子的不同，分為標(biāo)準(zhǔn)型（CD44s）和變異型（CD44V），CD44V6是CD44V的主要亞型之一，在宮頸癌[11]、胃癌等多種腫瘤中表達(dá)均提示腫瘤侵襲。有研究[12-13]表明，CD44V6表達(dá)是胃正常黏膜向胃癌轉(zhuǎn)化的標(biāo)記，且和胃癌的預(yù)后有關(guān)。本研究表明，CD44V6在胃癌中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，同Gulmann等[12]得出的結(jié)論一致。本研究發(fā)現(xiàn)，CD44V6的表達(dá)和腫瘤直徑的大小、浸潤深度、腫瘤分期相關(guān)，且是2年生存期的不良預(yù)后因子，但不是獨(dú)立的預(yù)后因素。Okayama等[14]研究135例胃癌，發(fā)現(xiàn)CD44V6和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)相關(guān)。Chen等[15]研究62例胃癌，發(fā)現(xiàn)CD44V6表達(dá)和浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期有關(guān)。Xin等[16]研究55例胃癌，發(fā)現(xiàn)CD44V6表達(dá)和腫瘤分期相關(guān)，且3年和5年預(yù)后差。本研究結(jié)論和既往研究部分一致，其差異可能和中國人群或選擇病例數(shù)不同有關(guān)。

表2 胃癌組織中CD44V6、p-Src（Y419）、Ki67表達(dá)和臨床病理參數(shù)的關(guān)系 n（%）

表3 CD44V6表達(dá)和p-Src（Y419）、Ki67表達(dá)的關(guān)系

Src蛋白是細(xì)胞漿內(nèi)非受體酪氨酸激酶，其和多種信號(hào)分子共同傳遞細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移信號(hào)[5]，其表達(dá)是包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的不良預(yù)后因素[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中Src激活程度較癌旁組織明顯增高，且腫瘤直徑越大，分化程度越好，浸潤深度越深，腫瘤分期越晚，Src的表達(dá)越強(qiáng)，且是胃癌2年生存期的影響因素，和既往研究[18]基本一致。

圖7 胃癌組織中CD44V6和p-Src（Y419）表達(dá)的關(guān)系

圖8 胃癌組織中CD44V6和Ki67表達(dá)的關(guān)系

圖9 胃癌組織中p-Src（Y419）表達(dá)和Ki67表達(dá)的關(guān)系

Ki67僅表達(dá)于分裂細(xì)胞，因此被視為細(xì)胞增殖指數(shù)[6]。既往研究中對(duì)Ki67表達(dá)陽性無明確定義。夏加增等[19]把Ki67表達(dá)10%定位為陽性，而不考慮染色強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)Ki67在胃癌中的表達(dá)和Lauren分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及pTNM分期相關(guān)，而Lazar等[20]以Ki67表達(dá)指數(shù)45%為界分為兩組，發(fā)現(xiàn)Ki67表達(dá)和腫瘤分化程度相關(guān)。本研究中以ki67表達(dá)中位數(shù)70%分為兩組，發(fā)現(xiàn)Ki67高表達(dá)和腫瘤直徑大小、Lauren分型有關(guān)，和既往研究部分一致。其研究結(jié)論不同，可能主要和Ki67表達(dá)陽性定義及病例選擇不同有關(guān)。

表4 胃癌2年生存期單因素分析

Bourguignon等[7]研究乳腺癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸和CD44結(jié)合，促進(jìn)了Src的激活，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Twist磷酸化并核轉(zhuǎn)位而激活轉(zhuǎn)錄。Lee等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CD44通過和Src、整聯(lián)蛋白相互作用，促進(jìn)了細(xì)胞的生存。本研究發(fā)現(xiàn)，CD44V6和Src、Ki67呈正相關(guān)，提示CD44V6可能通過Src信號(hào)通路促進(jìn)了細(xì)胞的增殖，且有干細(xì)胞標(biāo)記的胃癌細(xì)胞顯示了更高的細(xì)胞增殖率。研究還發(fā)現(xiàn)CD44V6陽性病例p-Src及Ki67表達(dá)顯著高于CD44V6陰性病例，提示CD44V6作為胃癌干細(xì)胞的分子標(biāo)記物，其表達(dá)陽性的胃癌病例有更多的不良預(yù)后因子。

有研究[2]證實(shí)了以細(xì)胞膜受體酪氨酸激酶HER2為靶點(diǎn)治療的有效性，以Src為靶點(diǎn)在部分胃癌中也顯示了良好的效果[22]。CD44V6是惡性腫瘤潛在的治療靶點(diǎn)[10]，作為胃癌干細(xì)胞的分子標(biāo)記物，以其為靶點(diǎn)的治療，是否在表達(dá)陽性的胃癌病例中有治療效果，尚需進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：吳健敏）

Expression of CD44V6, p-Src and Ki67 and their correlation in gastric cancer

WANG Yonghui1, MAO Weibo2, LOU Jian1, ZHOU Yuefen1. 1.Department of Oncology, Lishui Central Hospital, Lishui, 323000; 2. Department of Pathology, Lishui Central Hospital, Lishui, 323000

Objective:To study the expression of the cancer stem cell marker CD44V6, non-receptor tyrosine kinase p-Src and Ki67 proliferation index in gastric cancer and paracancer tissues, analyze their relationship with clinicopathological parameters and prognosis of gastric cancer, and further explore the possible link between the three.Methods:Immunohistochemical staining (EnvisionTM) was used to detect CD44V6, p-Src (Y419) and Ki67 in 85 cases of gastric carcinoma and 41 cases of corresponding paracancer tissues. Differences in the expression of the three and the association with the clinicopathological parameters were analyzed. The possible links that exist between the three were explored.Results:The expression rate of CD44V6, p-Src (Y419) and Ki67 in the gastric cancer tissues was significant higher than that in the adjacent non-tumorous tissues. The expression of CD44V6 was significantly related with tumor size, depth of invasion and pTNM classification (P<0.05); The high expression of p-Src (Y419) was significantly related with tumor size, tumor differentiation and depth of invasion (P<0.05). The high expression of Ki67 was significantly related with tumor size, Lauren classification (P <0.05). Univariate survival analysis revealed a significant association between lower 2-years survival time and CD44V6 expression, p-Src (Y419) and Ki67 high expression. Multivariate analysis revealed that CD44V6 expression and elevated p-Src (Y419) and Ki67 expression were not an independent poorly prognostic parameter for 2-years survival time. The expression of p-Src and Ki67 was higher in the CD44V6 positive expression gastric cancer tissues than that in CD44V6 negative expression gastric cancer tissues. There was positive correlation among CD44V6, p-Src and Ki-67 expression (P<0.05). Conclusion: The expression of CD44V6, p-Src and Ki67 maybe a biological marker for poor prognosis for gastric cancer.

gastric neoplasm; CD44V6; Src; Ki67; prognosis

R735.2

A

1000-2138（2014）04-0272-06

2013-06-24

王永輝（1978-），男，河北安國人，主治醫(yī)師，碩士。

周月芬，主任醫(yī)師，Email：lszhouyf2012@qq. com。