齊一鳴 王東梅 曾玉坤 劉 玲

廣東省婦幼保健院，廣東廣州 510010

輔助生育與自然妊娠孕婦早期唐氏篩查結(jié)果的對(duì)照研究

齊一鳴 王東梅 曾玉坤 劉 玲

廣東省婦幼保健院，廣東廣州 510010

目的 比較采用輔助生育技術(shù)受孕與自然受孕者孕早期唐氏篩查各項(xiàng)指標(biāo)及篩查假陽(yáng)性率的差異。方法 選取2012年1月—2014年3月在該院進(jìn)行早期(10～13+6w)唐氏篩查的IVF孕婦1 600例，篩選同期孕周、年齡、體重等因素相匹配的自然受孕孕婦16 000例為對(duì)照組，入選孕婦均為單胎。抽血前B超明確孕周并測(cè)量NT，測(cè)血清學(xué)標(biāo)志物PAPP-A、fβ-hCG的水平，比較兩組各指標(biāo)中位數(shù)的差異及篩查假陽(yáng)性率。結(jié)果 各孕周段兩組孕婦PAPP-A MoM值均＜1.0，IVF組孕婦PAPP-A MoM值低于相應(yīng)孕周的對(duì)照組。兩組各孕周段fβ-hCG MoM值均在1.0左右，相應(yīng)孕周間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組孕婦NT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVF組21三體篩查陽(yáng)性率為13.40%，顯著高于對(duì)照組10.19%。兩組失訪率均在8%左右。其中，IVF組206例21三體高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中84.5%進(jìn)行了染色體核型分析，確診2例；對(duì)照組935例中71.5%接受穿刺，確診15例。兩組確診率相當(dāng)。IVF組篩查假陽(yáng)性率為14.69%，明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.50，P=0.006)。結(jié)論IVF技術(shù)的使用會(huì)降低早期唐氏篩查血清標(biāo)志物PAPP-A的濃度，因此增加胎兒21三體檢出的假陽(yáng)性率，建議引入適當(dāng)?shù)男?zhǔn)系數(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

21三體；IVF；早孕期唐篩，fβ-hCG;PAPP-A

目前，輔助生育技術(shù)的普及一方面使高齡孕婦和雙胎孕婦的數(shù)量大大增加，另一方面也給產(chǎn)前胎兒染色體異常的篩查帶來(lái)了新挑戰(zhàn)[1]。一些對(duì)孕中期唐篩的研究發(fā)現(xiàn)，IVF孕婦的血清學(xué)標(biāo)志物較自然受孕者發(fā)生了一定程度的變化，可造成篩查假陽(yáng)性率的上升，使需要進(jìn)行穿刺檢查者數(shù)量增多。由于IVF者多懷有“珍貴寶寶”，為了盡量避免不必要的有創(chuàng)性操作，亟需為孕婦提供更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該研究首次描述了國(guó)內(nèi)2012年1月—2014年3月期間IVF孕婦早期唐篩各項(xiàng)指標(biāo)中位數(shù)及其MoM值和篩查假陽(yáng)性率與自然受孕者之間的差異，為產(chǎn)前篩查提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月—2013年7月在該院進(jìn)行早期(10～13+6w)唐氏篩查的IVF孕婦1 600例為IVF組，從同期篩查的自然受孕孕婦中選取孕周、體重(±2 kg)、年齡(±1歲)等因素相匹配的孕婦16 000例為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎或多胎妊娠；正用胰島素；煙酒史；非亞裔人種；流產(chǎn)或胚胎停育。各孕周段孕婦的年齡、體重與相應(yīng)對(duì)照組比較后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。抽血前行B超明確孕周，少數(shù)無(wú)B超信息且月經(jīng)規(guī)律者以末次月經(jīng)確定。測(cè)量NT，檢測(cè)血清學(xué)標(biāo)志物PAPP-A、fβ-hCG的濃度。

1.2 血清學(xué)分析

血清25～50 μL于1235 AUTO DELFIA時(shí)間分辨熒光免疫分析儀(PerkinElmer公司，芬蘭)上檢測(cè)PAPP-A、fβ-hCG（PerkinElmer，芬蘭）濃度。質(zhì)控品為SERO公司。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及隨訪

檢測(cè)結(jié)果聯(lián)合孕婦基本資料共同導(dǎo)入軟件lifecycle3.0評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。21三體風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀禐?:250。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦提供遺傳咨詢，在知情選擇的前提下行產(chǎn)前診斷。所有入選孕婦由專人隨訪妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)，年齡及孕周比較采用Mann-Whitney U(雙尾)分析。各血清學(xué)標(biāo)記物MoM值均經(jīng)過(guò)體重等因素校準(zhǔn)。篩查陽(yáng)性率比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較情況

去除初始信息不完整或失訪者，該次研究共納入IVF孕婦1 543例，年齡(33.26±4.08)歲，體重(56.94±8.58)kg，孕周：10 w46例，11 w210例12 w818例，13 w469例；對(duì)照組12 828例，年齡(32.85±5.50)歲，體重(55.73±8.42)kg，孕周：10w315例，11 w1778例，12 w6967例，13 w3768例。兩組一般情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 各孕周檢測(cè)指標(biāo)的中位數(shù)及MoM值比較

隨孕周增加，兩組PAPP-A均呈增加趨勢(shì)，但各孕周段MoM值均＜1.0，且IVF組始終低于相應(yīng)孕周的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。fβ-hCG濃度隨孕周增加而降低，但各孕周內(nèi)兩組均濃度相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，兩組NT水平相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組篩查陽(yáng)性率及假陽(yáng)性率比較

IVF組21三體篩查總陽(yáng)性率為 13.40%，自然妊娠組為10.19%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組失訪率相當(dāng)，均在8%左右。其中，IVF組206例21三體高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中84.5%進(jìn)行了染色體核型分析，2例確診為21三體；對(duì)照組935例21三體高風(fēng)險(xiǎn)71.5%接受診斷性穿刺，確診15例。兩組真陽(yáng)性率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVF組21三體篩查假陽(yáng)性率為13.26%，明顯高于對(duì)照組的10.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表1 兩組孕婦各孕周檢測(cè)指標(biāo)的中位數(shù)及MoM值比較

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于IVF孕婦早期唐篩各項(xiàng)指標(biāo)的中位數(shù)特點(diǎn)尚沒(méi)有系統(tǒng)的報(bào)道，國(guó)外的部分研究也是結(jié)論各異。有學(xué)者認(rèn)為，IVF孕婦在孕早期血清PAPPA濃度較自然妊娠者偏低或正常，fβ-hCG濃度增高[2]，機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為和IVF孕婦多黃體發(fā)育、多胚胎著床及藥物使用關(guān)系密切[3]。該研究首次描述了國(guó)內(nèi)IVF孕婦早期各孕周段血清PAPPA及fβ-hCG的濃度中位數(shù)及MoM值，并與相應(yīng)的自然妊娠孕婦進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，從孕10～13+6w，IVF孕婦的血清PAPPA濃度中位數(shù)均低于相應(yīng)孕周的自然妊娠組，而fβ-hCG濃度兩組各孕周段差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在對(duì)照組中，PAPPA MoM值明顯低于根據(jù)大樣本人群建立起來(lái)的中位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，即1.0左右。PAPP-A主要由胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在維持妊娠和胚胎正常生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要作用，當(dāng)胎盤(pán)功能受損合成減少，是早期唐氏篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要指標(biāo)。IVF組在孕10～13+6w期間PAPPA MoM值都低于對(duì)照組，提示IVF本身對(duì)PAPPA的濃度影響較大，與Tul等人的結(jié)論一致[4]。值得注意的是，兩組各孕周的 PAPPA濃度及MOM值均較整體水平明顯下降，主要是由于我們?cè)趯?duì)照組年齡的選擇上偏高，平均為32歲。大量研究已證實(shí)，PAPPA在高齡產(chǎn)婦中濃度明顯降低[5]。因此，在IVF孕婦21三體的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)時(shí)，筆者建議對(duì)PAPPA引入校準(zhǔn)系數(shù)進(jìn)行評(píng)估。兩組fβ-hCG濃度MOM值差異不大。以往的研究對(duì)于該血清標(biāo)志物濃度的變化爭(zhēng)議頗多，部分學(xué)者認(rèn)為IVF孕婦中fβ-hCG濃度顯著升高，并因此引起篩查假陽(yáng)性率的上升[2，6]，另一些研究者則認(rèn)為其濃度并沒(méi)有顯著改變，與該研究結(jié)論一致[7-8]。考慮是由樣本量、病例選擇等之間的差異所造成的。

表2 兩組篩查陽(yáng)性率及假陽(yáng)性率比較[n（%）]

胎兒NT水平在兩組間幾乎沒(méi)有差異。IVF孕婦在接受超排卵誘導(dǎo)過(guò)程中，體內(nèi)雌激素環(huán)境發(fā)生波動(dòng)，不同于血清PAPPA及fβ-hCG，NT的測(cè)量值幾乎不會(huì)受到該變化的影響[9]。鑒于其穩(wěn)定表現(xiàn)，建議在有條件的情況下，對(duì)IVF人群引入NT進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該研究中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均未聯(lián)合NT，一方面是由于部分孕婦的NT值缺失，更重要的是考慮到NT在評(píng)估中所占權(quán)重較大，取舍必須謹(jǐn)慎，對(duì)于間腦不清，頸部過(guò)屈等不標(biāo)準(zhǔn)的NT測(cè)量均不能加入評(píng)估，以免漏診。

對(duì)于IVF是否會(huì)增加唐氏篩查假陽(yáng)性率這一問(wèn)題的研究，尤其要注意病例選擇。眾所周知，IVF孕婦的平均年齡往往高于自然妊娠者，而年齡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于21三體的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算又至關(guān)重要。數(shù)據(jù)顯示，正常孕婦唐氏篩查的陽(yáng)性率約為6.9%～8.3%，35歲以下為4.8%，而35歲以上則驟增至21%[10]。如果僅僅在篩查人群中簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣，就很難準(zhǔn)確評(píng)估結(jié)果中的風(fēng)險(xiǎn)差異是由于受孕方式本身還是由于混入的年齡因素而引起的。采用病例對(duì)照研究，將孕周、體重、年齡、輔助生殖方式等因素考慮在內(nèi)，避免了對(duì)研究對(duì)象的選擇偏倚。該組入選的兩組孕婦篩查陽(yáng)性率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于報(bào)道水平，主要是由于年齡風(fēng)險(xiǎn)增高導(dǎo)致的。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦進(jìn)行診斷性穿刺，盡管IVF組診斷率高于對(duì)照組，但兩組的總確診率相當(dāng)，表明IVF并不會(huì)增加胎兒21三體的發(fā)生率，而是由于血清標(biāo)志物，尤其是PAPPA的濃度改變，影響了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)而提高了篩查的假陽(yáng)性率。

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Control Study of the Results of First-trimester Screening for Down's Syndrome Between Naturally Conceived Pregnancy and in Vitro Fertilization Pregnancy

QI Yiming WANG Dongmei ZENG Yukun LIU Ling
Guangdong Provincial Maternity and Child Care Center,Guangzhou,Guangdong Province,511400,China

Objective To compare the indexes of first-trimester screening for Down's syndrome and false positive rate of screening between naturally conceived and in vitro fertilization (IVF)pregnancies.Methods From January 2012 to March 2014,a total of 1600 pregnant women conceived by IVF who underwent the first trimester(10～13+6w)Down's syndrome screening were enrolled in this study.16000 pregnant women conceived naturally matching the IVF pregnant women by gestational age,maternal age,weight were selected as the control group.All pregnancies in the study were singleton.The gestational age was detected by B-ultrasound before blood collection,and NT was measured.And maternal serum PAPP-A and fβ-hCG were measured.The median(MoM)levels of the indexes,and the false-positive rate of Down's syndrome screening between the 2 groups were compared.Results PAPPA MoM were under 1.0 in both groups in each gestational week,and lower in IVF group when compared to the control group in each week.However,fβ-hCG MoM seemed more stable with a median value of 1.0 in both groups in each gestational week with no statistical significance between the groups.There was either no obvious difference between the two groups in the fetal NT.The positive rate of trisomy 21 screening of IVF group was 13.40%,obviously higher than 10.19%of the control group.The lost following-up rate was about 8%in both groups.Among these,84.5%of the 206 pregnancies with trisomy 21 high risk in the IVF group accepted chromosome karyotype analysis and 2 cases were confirmed.71.5%of 935 cases in the control group accepted puncture and 15 cases were finally diagnosed.The rate of confirmed diagnosis was similar in both groups.The false-positive rate of IVF group was 14.69%,significant higher than that of the control group with statistical significance(χ2=7.50,P=0.006).Conclusion Down's syndrome screening of IVF pregnancies had a higher false-positive rate of trisomy 21 than the naturally conceived pregnancies in the first trimester which mainly caused by the decreased PAPP-A.It's necessary for IVF pregnancies to use proper analyte correction factors in the interpretation of first-trimester Down's syndrome screening results.

Trisomy 21;IVF;First-trimester screening for Down's syndrome;fβ-hCG;PAPP-A

R714.1

A

1674-0742（2014）11（a）－0044-03

齊一鳴，碩士，醫(yī)師。

劉玲，碩士，技師。