喬瑋 郝華 彭會 劉潔 陳慧蕓

（廈門大學 近海海洋環(huán)境科學國家重點實驗室，廈門 361102）

抗菌肽作為飼料添加劑的研究進展

喬瑋 郝華 彭會 劉潔 陳慧蕓

（廈門大學 近海海洋環(huán)境科學國家重點實驗室，廈門 361102）

抗菌肽是生物體抵抗外界病原體侵襲而產(chǎn)生的一類小分子活性多肽，是生物體內(nèi)先天性防御系統(tǒng)的重要組成部分?？股匚廴締栴}是目前影響我國畜牧與水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)可持續(xù)健康發(fā)展的重大科技問題，由此引起的養(yǎng)殖產(chǎn)品中違禁抗生素殘留成為制約我國出口創(chuàng)匯和食品安全的瓶頸，飼料中大量添加抗生素是導(dǎo)致抗生素超標的主要原因之一。尋找能夠替代抗生素的環(huán)保型飼料添加劑，研制出無抗生素的環(huán)境友好型飼料，是我國畜牧與水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展的迫切需求。就抗菌肽的來源，不同功能以及作為飼料添加劑在養(yǎng)殖中的應(yīng)用作一簡要綜述。。

抗菌肽 飼料添加劑 研究進展

抗生素作為20世紀最重要的醫(yī)學發(fā)現(xiàn)之一，在21世紀仍然是治療動物以及人類疾病的基本手段［1］。然而，已有確切證據(jù)表明，濫用抗生素會導(dǎo)致細菌性病原體產(chǎn)生普遍的耐藥性［2］。細菌性病原體耐藥性產(chǎn)生引起了全球廣泛關(guān)注，濫用抗生素及其所引起細菌耐藥性二者之間的矛盾日益尖銳，耐藥“超級菌”引發(fā)民眾恐慌［3］；歐盟更禁止使用抗生素，銷往歐盟的畜牧水產(chǎn)品及其飼料必須經(jīng)過抗生素檢測。抗生素的弊端日益顯現(xiàn)，但限制抗生素的使用將會直接影響全球食物供應(yīng)以及人類和動物的安全，因此，尋找新型安全的抗菌劑代替抗生素，成了亟待解決的問題［1］。

抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）是一類由基因編碼、核糖體合成的多肽類物質(zhì)，是生物體先天免疫反應(yīng)的重要組成部分［4］?？咕淖鳛橐环N新型的抗菌劑，不僅具有廣譜的抗細菌活性，還有抗真菌、病毒和寄生蟲的活性，甚至具有抗腫瘤及鐵代謝調(diào)節(jié)的功能［5，6］。它獨特的抗菌機理，不易產(chǎn)生耐藥性的特點，使其成為替代抗生素的主要候選抗菌劑之一［7，8］。飼料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢表明，越來越多的生產(chǎn)廠家期望應(yīng)用安全無毒的抗菌劑，如抗菌肽作為飼料添加劑。因此，抗菌肽在飼料加工業(yè)中的應(yīng)用前景廣闊。本研究就抗菌肽的來源、功能，及其作為飼料添加劑的研究進展進行了簡要綜述。

1 抗菌肽的來源

迄今為止，已從昆蟲、兩棲類、哺乳動物等各類生物中分離、鑒定、推導(dǎo)的抗菌肽序列約2 300條（APD：http：//aps.unmc.edu/AP/main.php.2014年2月）。表1中列舉了抗菌肽的不同來源及舉例。

表1 抗菌肽的來源與舉例

2 抗菌肽的功能

隨著研究的不斷深入，一些科研工作者發(fā)現(xiàn)抗菌肽不但具有廣譜的抗細菌活性，還有很多抗生素所不具備的功能［4］，以下對抗菌肽的功能進行簡要綜述。

2.1 抗細菌活性

大量研究證明，抗菌肽具有廣譜的抗細菌活性。但由于抗菌肽種類繁多，不同的抗菌肽又具有不同的抗菌特點。從擬穴青蟹（Scylla paramamosain）精漿中分離得到的陰離子抗菌肽Scygonadin對金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）具有很好的抗菌活性［14，32］，其最小抑菌濃度為15-30 μmol/L。而從菜粉蝶（Artogeia rapae）血淋巴中分離出的抗菌肽Hinnavin 11對革蘭氏陰性菌的抗性比對革蘭氏陽性菌強，革蘭氏陰性菌抑菌圈是革蘭氏陽性菌抑菌圈大小的5-30倍。此外，它和溶菌酶協(xié)同作用可以更好地抑制細菌生長［33］。有些抗菌肽對革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌均有很好的抗性。如從金小蜂（Nasonia vitripennis）的毒液中分離出的抗菌肽Defensin-NV對革蘭氏陽性菌，革蘭氏陰性菌及真菌均具有很好的抑菌效果［34］。大黃魚hepcidin 合成物PC-hepc對革蘭氏陽性菌，革蘭氏陰性菌均具有顯著的選擇抗性，尤其對魚類重要致病菌嗜水氣單胞菌具有很強的抑菌活性［16］，其最小抑菌濃度低于3 μmol/L。

2.2 抗真菌活性

人類目前已發(fā)現(xiàn)7萬多種真菌，其中一部分對人類的健康有著很大的威脅，而一些抗菌肽不但具有抗細菌的活性，它們對真菌也有很好的抗性。從一種膜翅目昆蟲黑胸蜾蠃（Orancistrocerus drewseni）毒液中分離出3種毒液抗菌肽，即OdVP1、OdVP2和OdVP3，其中OdVP2表現(xiàn)出很強的抗真菌活性（最小抑菌濃度為0.5-50 μmol/L），和較弱的抗細菌活性（最小抑菌濃度為25 μmol/L）。而OdVP2的類似物OdVP2L失去了抗細菌活性［35］。從黑鯛體內(nèi)得到的兩個hepcidin亞型AS-hepc2和AS-hepc6不但具有很好的抗細菌活性，而且對真菌也具有抑菌活性（最小抑菌濃度為1.25-60 μmol/L），尤其是AS-hepc6，對真菌具有很強的抑菌活性［24］。從桔小實蠅（Bactrocera dorsalis）中得到新型抗菌肽Bactrocerin-1，在最低抑菌濃度方面，表現(xiàn)出對細菌及真菌廣譜的抗性。即使在濃度達到50 μmol/L的時候，Bactrocerin-1仍然不會引起大鼠的紅細胞溶血［36］。到目前為止，已經(jīng)有超過100種不同的抗菌

肽具有抗真菌活性［37］。在不久的將來，抗菌肽很有可能成為新一代的抗真菌劑。

2.3 抗病毒活性

最新的研究表明，抗菌肽不僅具有廣譜的抗菌活性，其對病毒也有一定的殺傷能力。防御素HNP-1通過跟隨病毒進入靶細胞而抑制人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）和流感病毒的復(fù)制，從而達到抗病毒的效果［38，39］。同樣，HNP-1也能抑制乳頭瘤病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒和腺病毒的復(fù)制。小鼠的抗菌肽基因β-defensin-1（BD-1）的干擾實驗結(jié)果表明，BD-1在預(yù)防病毒在免疫細胞內(nèi)的復(fù)制具有重要作用［40］。彭會等［41］對Scygonadin進行了改造，并利用畢赤酵母表達，得到的抗菌肽不僅具有抗細菌，抗真菌活性，而且對對蝦白斑綜合征病毒（White spot syndrome virus，WSSV）具有很好的抗性，50 μmol/L的抗菌肽可以抑制50%以上的WSSV在胞內(nèi)的復(fù)制。抗菌肽作為潛在的抗病毒制劑，與抗菌活性相比，它的抗病毒活性主要依賴于抗菌肽與病毒蛋白的相互作用。但抗菌肽的抗病毒機制還遠遠沒有研究清楚，需要在以后的科研中繼續(xù)探索。

2.4 抗寄生蟲活性

自20世紀80年代蛙皮素被發(fā)現(xiàn)以后，就有研究表明它有抗寄生蟲的活性［42］。之后，發(fā)現(xiàn)越來越多的抗菌肽有抗寄生蟲的作用。例如，防御素和cathelicidins通過破壞非洲錐體蟲（African trypanosome）細胞膜的完整性，有效地抑制了其引起的昏睡?。?3］。牛骨髓抗菌肽27（BMAP-27）的變體BMAP-18，對幾種寄生蟲具有很強的抗性，其中包括錐體蟲和利什曼原蟲（Leishmania）［44］?？咕膶纳x的抗性很可能只和抗菌肽某一肽段有關(guān)，這與抗細菌、抗真菌和抗病毒的機制有一定的區(qū)別。蛙皮素變體中一小段疏水性氨基酸對抗寄生蟲具有重要的作用也說明了這一點［45］。

2.5 其他功能

除了具有以上功能外，有些抗菌肽對腫瘤也有一定的抗性。蔡靈等［46］利用菌刺激誘導(dǎo)，從青鳉體內(nèi)獲得兩個hepcidin變體（Om-hep1和Om-hep2），它們不但具有抗菌抗病毒活性，Om-hep1還對人類肝癌細胞具有一定抗性，這在已報道的抗菌肽中比較少見。此外，抗菌肽的作用不僅僅局限于直接殺滅侵入體內(nèi)的病原微生物，其在天然免疫中還扮演著更加重要的角色，有些抗菌肽具有調(diào)節(jié)免疫［47］、促中性粒細胞、T細胞的化學趨化、促進傷口愈合、誘導(dǎo)細胞凋亡［48］、抑制蛋白激酶 C［49］、抑制促腎上腺皮質(zhì)激素［50］等多方面的活性。

3 抗菌肽飼料添加劑的應(yīng)用效果

飼料添加劑（Feed additives）是一類為了滿足動物某種特殊需求，采用多種不同的方法添加于飼料內(nèi)的某些少量或微量的營養(yǎng)性或非營養(yǎng)性物質(zhì)?，F(xiàn)有的飼料添加劑包括營養(yǎng)性添加劑和非營養(yǎng)性添加劑，運用比較多的有中草藥、抗生素和抗菌肽等。中草藥作為飼料添加劑有天然性，毒副作用小，無殘留等優(yōu)勢。但由于其加工粗糙，添加量大，配方復(fù)雜，作用效果不穩(wěn)定等特點，研究進展緩慢。而抗生素作為飼料添加劑的廣泛使用，引起了一系列的問題，如病原菌對其產(chǎn)生耐藥性，長期濫用導(dǎo)致在動物機體內(nèi)殘留，影響人和動物的免疫效果，易產(chǎn)生致病菌的交叉感染等?？咕淖鳛樾滦涂咕鷦?，不但具有廣譜的抗菌活性，而且不易引起病原菌產(chǎn)生耐藥性，具有很多作為飼料添加劑的優(yōu)點，有希望替代抗生素成為新型的飼料添加劑。

3.1 提高生長性能

迄今為止，國內(nèi)已在養(yǎng)殖業(yè)開始應(yīng)用的抗菌肽飼料添加劑是天蠶素。陳香等［51］通過對斷奶仔豬基礎(chǔ)日糧中添加天蠶素代替抗生素，對仔豬的生長性能和飼料轉(zhuǎn)化率等進行了比較，結(jié)果表明天蠶素對仔豬生長性能有一定的促進作用，并且能顯著改善飼料轉(zhuǎn)化率，降低飼料成本。與添加抗生素相比，在肉雞基礎(chǔ)飼料中添加抗菌肽，不但能提高肉雞的生長性能，而且促進了蛋白質(zhì)的沉積［52］。此外，馬倩等［53］將抗菌肽鱟素添加到日糧中飼養(yǎng)蘆花雞也得到了相同的良好效果，這些結(jié)果均表明抗菌肽不僅有替代抗生素的作用，而且可能會提高被喂養(yǎng)動物的生長性能。

3.2 增強免疫功能

在抗菌肽作用機理的基礎(chǔ)研究中人們觀察到其對機體免疫功能產(chǎn)生的重要作用，而進一步的研究

發(fā)現(xiàn)，抗菌肽作為飼料添加劑也可以提高動物的免疫能力。斷奶仔豬投喂天蠶素13 d后，口服一定量的大腸桿菌，檢測部分免疫指標，結(jié)果投喂天蠶素的斷奶仔豬血清內(nèi)IgA，IgG含量高于對照組，白介素1β和白介素6的含量也顯著提高（P＜0.05）［54］。上述結(jié)果表明，天蠶素提高斷奶仔豬的生長性能很有可能是通過提高免疫能力來實現(xiàn)的。Marel等［55］研究表明，在飼料中添加β-葡聚糖可以顯著提高鯉魚皮膚中β防御素1和β防御素2及鰓中β防御素的表達量，說明β-葡聚糖可能是通過影響鯉魚黏膜系統(tǒng)來提高抗菌肽基因表達，從而提高鯉魚的先天性免疫能力的。

3.3 抗菌作用

抗菌肽具有廣譜的抗菌活性，這已在很多研究中得到證實，抗菌肽應(yīng)用于動物體內(nèi)也表現(xiàn)出此特點。陳紅羽等［56］研究了天蠶素AD對肉雞大腸桿菌K88攻毒狀態(tài)下，基礎(chǔ)飲食中添加抗菌肽對肉雞腸道微生物的影響。結(jié)果表明，與空白組相比，基礎(chǔ)飲食中添加天蠶素AD能有效降低肉雞盲腸中大腸桿菌的數(shù)量（P＜0.01）；緩解由灌服大腸桿菌引起的應(yīng)激反應(yīng)。

3.4 其他作用

抗菌肽作為飼料添加劑除了具有以上的一些作用外，還有一些其他作用。馬衛(wèi)明等［57］研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽能增強小腸對營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收功能，從而促進肉雞的生長發(fā)育。黃自然等［58］比較抗菌肽與抗生素組肉雞飼養(yǎng)的藥物成本，結(jié)果表明，與抗生素組的0.695 元/羽相比，抗菌肽組僅為0.34元/羽，可以降低40%以上的飼養(yǎng)成本。Zasloff［7］研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加化學合成的抗菌肽 Mytilin可以顯著提高斑節(jié)對蝦的成活率，以及抗對蝦白斑病毒感染能力。

4 小結(jié)

綜上所述，抗菌肽作為飼料添加劑的應(yīng)用已取得一定成效，它具有廣譜的抗菌抗病毒等活性特點，很有可能成為抗生素的理想替代品［59］。國內(nèi)外已經(jīng)有一些企業(yè)開發(fā)抗菌肽飼料添加劑，美國馬蓋寧制藥公司在1990年就開始對蛙皮素進行結(jié)構(gòu)和分子設(shè)計，篩選出一種對病毒和腫瘤細胞都有很好殺傷力的小分子多肽MAI-78，目前還處于臨床實驗階段。廈門大學抗菌肽課題組已經(jīng)研發(fā)出源于多種海洋魚類和蟹類的幾十種抗菌肽產(chǎn)品，所研發(fā)的漁用抗菌肽飼料添加劑在獲得國家農(nóng)業(yè)部中間試驗批文基礎(chǔ)上，已開展了安全性評價試驗，抗菌肽作為飼料添加劑在養(yǎng)殖漁排的中間試驗結(jié)果表明其安全有效，可顯著提高試驗魚的抗病能力，這是我國第一個源于海洋生物的抗菌肽在海水養(yǎng)殖業(yè)中的研究應(yīng)用。雖然抗菌肽飼料添加劑已取得一些進展，但真正大規(guī)模應(yīng)用于飼料添加劑還需要進一步的研究討論。如何提高抗菌肽的生產(chǎn)效率，降低其作為表達產(chǎn)物的毒性［60］，成為當前亟待解決的問題。相信在不久的將來，抗菌肽作為新一代的生物制劑，將在養(yǎng)殖生產(chǎn)等各個領(lǐng)域發(fā)揮其重要的作用。

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（責任編輯 狄艷紅）

Progress of Antimicrobial Peptides as Feed Additive

Qiao Wei Hao Hua Peng Hui Liu Jie Chen Huiyun
（State Key Laboratory of Marine Environmental Science，Xiamen University，Xiamen 361102）

Antibacterial peptides or Antimicrobial peptides（AMPs）, a class of small-molecule active peptides, are an important component of the innate defense system of organism to resist against invasion of foreign pathogens. Antibiotics pollution is one of the most important issues that would affect the sustainable development of stock farming and aquaculture industry in our country. Antibiotic residues in agricultural（including aquaculture）products involved in this issue is the bottleneck of our food safety and exports, and excessive antibiotics addition to feedstuff is one of the main reasons for antibiotic residues. Thus, finding and developing alternatives for antibiotics is the urgent requirement of healthy development of animal husbandry and aquaculture industry in China. In this article,the sources, function and its application as feed additives in livestock were reviewed..

Antimicrobial peptides Feed additive Progress

2014-02-28

國家海洋公益性行業(yè)科研專項（201105027）

喬瑋，男，碩士研究生，研究方向：海洋分子生物學與免疫毒理學；E-mail：qiaoweiskd@163.com