徐建波 張麗莉 王藝磊 王國棟

（集美大學水產(chǎn)學院 農(nóng)業(yè)部東海海水健康養(yǎng)殖重點實驗室 集美大學水產(chǎn)生物技術研究所，廈門 361021）

海洋無脊椎動物甲狀腺激素信號通路的研究進展

徐建波 張麗莉 王藝磊 王國棟

（集美大學水產(chǎn)學院 農(nóng)業(yè)部東海海水健康養(yǎng)殖重點實驗室 集美大學水產(chǎn)生物技術研究所，廈門 361021）

在脊椎動物中，甲狀腺激素信號通路是調控生長、發(fā)育和機體能量代謝必不可少的信號通路之一，并且參與了兩棲類和魚類的變態(tài)反應。近來，越來越多的證據(jù)表明，在海洋無脊椎動物中存在內源性的甲狀腺激素、甲狀腺激素受體等信號通路的成員分子，而且這些分子參與了海洋無脊椎動物的發(fā)育和變態(tài)過程。這表明在海洋無脊椎動物中存在與脊椎動物類似的甲狀腺激素信號通路。綜述了海洋無脊椎動物中甲狀腺激素信號通路的相關研究進展，旨在為研究甲狀腺激素在海洋無脊椎動物的生物學功能及其作用機制提供基礎資料。

海洋無脊椎動物 甲狀腺激素 甲狀腺過氧化物酶 甲腺原氨酸脫碘酶 甲狀腺激素受體

甲狀腺激素（Thyroid hormones，THs）是動物自身分泌的一種重要激素，它是一種小的、親脂性的酪氨酸碘化物。在動物體內，分泌的甲狀腺激素主要是四碘甲腺原氨酸（Thyroxine，T4）和三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）。此外，還有少量逆-三碘甲腺原氨酸（rT3）。THs是促進機體細胞生長、組織分化、發(fā)育和成熟的重要因素。THs對哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要性已經(jīng)被廣泛證明［1］。THs缺乏對腦細胞的增殖、分化、遷移和成

熟會產(chǎn)生較大的影響，并最終影響到大腦功能［2］。在人類幼年期，若罹患甲狀腺功能減退癥，導致甲狀腺激素分泌不足，容易引起呆小癥［3］。THs還能刺激骨化中心的發(fā)育，使軟骨軟化，促進長骨和牙齒的生長［4］。Gilleron等［5］證明THs對動物睪丸的正常發(fā)育和功能也有著重要的作用。在脊椎動物新陳代謝的調控中，甲狀腺激素起著關鍵性的作用［6］。THs也可以促進兩棲類和魚類的變態(tài)反應，如破壞蝌蚪甲狀腺原基則蝌蚪發(fā)育停止，不能

變態(tài)成蛙，若補充THs又可恢復發(fā)育變成蛙［7］。缺乏THs的比目魚，其眼睛不能移到同一邊［8］。早期的研究僅在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)THs，因此，THs被長期認為是脊椎動物中所特有的［9］。然而，1965年，Barrington等［10］在尾索動物玻璃海鞘（Ciona intestinalis）成體的內柱提取物中鑒別得到甲狀腺激素。2001年，Patricolo［11］和其同事利用高效液相色譜法（HPLC）和放射免疫檢定法（RIA）在玻璃海鞘（C. intestinalis）幼蟲體內檢測到甲狀腺激素，運用免疫過氧化物酶染色法將其定位于幼蟲軀干末端的間質細胞中，并且還證明甲狀腺激素參與了玻璃海鞘幼蟲的變態(tài)反應過程。在隨后的2006年，Heyland等［12］在軟體動物海兔（Aplysia californica）和棘皮動物綠海膽（Lytechinus variegatus）中克隆到合成THs的關鍵酶——甲狀腺過氧化物酶，利用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定了這兩種海洋無脊椎動物幼蟲中THs的含量，且發(fā)現(xiàn)THs能夠促進綠海膽幼蟲的變態(tài)反應。

由此可見，THs幾乎在包括哺乳動物、兩棲類、魚類等脊椎動物，尾索動物，軟體動物、棘皮動物等海洋無脊椎動物的所有動物門類中，都有著廣泛且重要的生理功能，是一種古老而重要的信號分子。很早以前，學者們便對甲狀腺激素信號通路進行過大量且深入地研究，但這些研究大多集中在脊椎動物和昆蟲中；然而就在近10多年前，研究者們開始探索THs在海洋無脊椎動物中的生物學功能。本研究對海洋無脊椎動物THs信號通路的相關研究進展進行綜述，旨在為研究THs在海洋無脊椎動物的生物學功能及其作用機制奠定基礎資料。

1 甲狀腺激素的合成

THs是一種由甲狀腺濾泡上皮細胞合成的酪氨酸碘化物，其合成的主要原料是酪氨酸和碘。酪氨酸主要來源于甲狀腺球蛋白，而碘主要來源于腸黏膜上皮吸收的I-。四碘甲腺原氨酸T4和三碘甲腺原氨酸T3是THs的重要形式，其合成都需要碘。THs是唯一一類含碘的生理激素。碘的缺乏會引起THs的合成減少，繼而使得甲狀腺腫大，甚至導致甲狀腺功能減退癥［13］。THs的合成主要需經(jīng)歷3個過程：（1）碘的聚集；（2）碘的活化；（3）酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的藕聯(lián)。

在THs的合成中，除碘的聚集外都需要甲狀腺過氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）的催化。甲狀腺過氧化物酶（TPO）是THs合成的關鍵酶，它是一種跨膜糖基化血紅素蛋白，位于甲狀腺細胞頂緣的細胞膜上，伸向充滿膠質濾泡腔的部分具有催化活性［14］。人類的TPO基因位于染色體2p25上，有17個外顯子，編碼933個氨基酸［15］。分析人類等哺乳動物TPO的蛋白質3D結構可知，TPO的催化中心包含一個非常重要的作用位點，即HRH作用位點。HRH作用位點由位于其催化中心遠近兩端的兩個組氨酸H和中間的精氨酸R（位置更靠近遠端的組氨酸）構成。其中，近端的組氨酸與亞鐵紅素的鐵并列連接，而遠端的組氨酸位置接近過氧化氫結合袋。遠端的組氨酸和其鄰近的精氨酸被認為參與了過氧化氫O-O的結合，而組氨酸則是一般的酸堿催化劑［14］。之前，對甲狀腺激素合成的研究大部分僅限于脊椎動物中，對海洋無脊椎動物TPO的報道幾乎沒有，甚至認為THs的內源性合成僅是脊索動物所特有。

2006 年，Heyland［12］和其同事首次在軟體動物海兔（A.californica）和棘皮動物綠海膽（L. variegatus）中克隆到TPO基因。其中綠海膽TPO（GenBank登錄號：AY605095）和海兔TPO（GenBank登錄號：AY605096）都含有HRH作用位點，但是缺乏人TPO的補體調控蛋白（Complement control protein，CCP）序列。這可能表明TPO在海兔和綠海膽中的調控機制沒有人類那么復雜。此外，在其他海洋無脊椎動物，如頭索動物文昌魚（Branchiostoma floridae）［16］、軟體動物長牡蠣（Crassostrea gigas）［17］、荔貝（Lottia gigantea）［18］中，也發(fā)現(xiàn)了TPO。分析它們的蛋白質結構發(fā)現(xiàn)，其催化中心同樣含有HRH作用位點。圖1表明海洋無脊椎動物TPO的催化中心與人類為代表的脊椎動物TPO的催化中心高度保守，其中HRH作用位點完全保守。這說明海洋無脊椎動物的TPO可能與脊椎動物類似，催化甲狀腺激素的合成。這進一步證實了海洋無脊椎動物體存在內源性THs。

圖1 海洋無脊椎動物TPO與人類TPO催化中心的氨基酸序列多重比對

2 甲狀腺激素的分解

甲狀腺中合成的甲狀腺激素主要有T4和T3兩種。其中主要分泌的是T4，大約僅有20%的T3被分泌，但是其主要的活性形式是T3［15］。THs信號通路對血液中THs濃度的變化敏感。因此對局部THs的活化或失活的甲狀腺原氨酸脫碘酶，是THs信號的重要調節(jié)分子［19］。脊椎動物的甲腺原氨酸脫碘酶有IDⅠ、IDⅡ和IDⅢ（type 1，type2 and type 3 iodothyronine deiodinases）3種亞型。IDI-III相似性很高，都具有編碼硒代半胱氨酸（Selenocysteine，Sec）的密碼子UGA，因此都是含硒酶，Sec殘基存在于其的活性中心［20-22］，它們酶催化反應的分子機制相同。但是，3種ID催化的反應不同：T4在IDⅡ和IDⅠ的催化下，通過外環(huán)脫碘途徑轉化為

有活性的T3，然而在IDⅢ的催化下，T3和T4通過內環(huán)脫碘轉化為不活躍的r T3和T2［23］（圖2）。三種脫碘酶組成的系統(tǒng)，互相協(xié)調，調節(jié)生物體中T4、T3的平衡，保證機體完成正常的生理機能，維持內穩(wěn)態(tài)。

圖2 甲狀腺激素催化脫碘示意圖

尾索動物海鞘（Boltenia villosa）是海洋無脊椎動物中首次克隆得到甲腺原氨酸脫碘酶基因全長的物種［24］，隨后Wu等［25］在軟體動物櫛孔扇貝（Chlamys farreri）中也克隆獲得了甲腺原氨酸脫碘酶基因（CfDx）的全長。隨著前幾年頭索動物文昌魚（B. floridae）［16］、軟體動物長牡蠣（C. gigas）［17］、荔貝（L. gigantea）［18］的全基因組陸續(xù)被測出，這些物種中也存在甲腺原氨酸脫碘酶。對目前已知的海洋無脊椎動物甲腺原氨酸脫碘酶的基因結構分析所知，其結構與脊椎動物類似，也具有編碼硒代半胱氨酸（Sec）的密碼子UGA，都是含硒酶，其催化活性中心高度保守。Wu等［25］還通過RNA干擾技術，研究了CfDx 在櫛孔扇貝中對甲狀腺激素 T4和T3的調節(jié)作用。當CfDx 基因被干擾后，CfDx表達量顯著下降，T4/T3相對表達量明顯升高。結果與人和鼠中的試驗相同［26，27］，表明CfDx參與了 T4轉化為 T3的過程。說明海洋無脊椎動物與脊椎動物的一樣，通過甲腺原氨酸脫碘酶來調節(jié)THs的活性。

3 甲狀腺激素對下游基因的調控機制

起初，人們僅認為甲狀腺激素是在細胞核內與甲狀腺激素受體（Thyroid hormone receptors，TRs）結合，再通過與共抑制因子、共激活因子等相互作用，調控靶基因的表達。然而，在過去的十多年的研究結果表明THs不僅在細胞核內調節(jié)基因的轉錄，而且具有很多細胞核外的生理功能（圖3）。其作用位點可以在細胞膜、細胞質，甚至是線粒體［28］。因此，研究人員將前者稱為甲狀腺激素經(jīng)典的基因組功能，后者則為非經(jīng)典的非基因組功能［29］。

圖3 甲狀腺激素對下游基因的調控示意圖

3.1 甲狀腺激素的基因組功能

甲狀腺激素的基因組功能是通過甲狀腺激素受體（TRs）介導完成的，它們結合形成TH-TR復合物，再輔與激活因子、抑制因子，直接調節(jié)目標基因的轉錄［30］。TRs是通過識別并結合靶基因啟動子的甲狀腺激素響應元素（Thyroid hormone response elements，TREs）來調節(jié)基因轉錄的。當缺乏T3時，未結合配體的TR和RXR（Retinoid X receptor）形成異二聚體，與TREs結合，并且和輔助抑制物CoR（Corepressors）作用，使得組蛋白去乙?；傅幕钚缘靡曰謴?，然后修飾染色質結構，從而抑制基因轉錄［31］。當配體T3存在時，TRs與之結合，隨后TRs中的絲氨酸殘基磷酸化發(fā)生構象改變，然后與輔助

激活物CoA（Coactivators）結合，產(chǎn)生一個具有轉錄活性的染色質結構，激活下游基因的轉錄［32］。在轉錄調控的過程中，調控元件復合物和局部T3水平相互協(xié)調，改變輔助抑制物和輔助激活物的解離或聚集，繼而調節(jié)TRs的轉錄活性［33］。

在TH-TR對下游基因的轉錄調控過程中，除了CoR和CoA外，還可以通過與細胞內其他蛋白相互作用，來調節(jié)TRs的轉錄活性。例如，細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、孤核受體-2（EAR-2）、抑癌基因p53（Tumor suppressor p53）、凝溶膠蛋白（Gel-solin）、垂體癌轉化基因（PTTG）和β-連環(huán)蛋白（β-catenin）等［28］。

3.2 甲狀腺激素的非基因組功能

幾十年前，在研究甲狀腺激素細胞表面的功能時發(fā)現(xiàn)，可能存在一種或多種THs的細胞膜受體。Bergh等［34］證明T3和T4可以與細胞膜上的整合素αVβ3（Integrin αVβ3）結合，直接參與PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶）［35-39］和MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）這兩條信號通路的激活［40-43］。整合素αVβ3則是甲狀腺激素非基因組功能的起始位點［28］。

幾年前，研究者們發(fā)現(xiàn)THs和TRβ能夠通過PI3K信號通路，影響基因的表達［35，37］。這個作用機制不依賴于TRβ與DNA和TREs的結合。THs和TRβ結合后，導致Akt/PKB磷酸化，從而激活PI3K信號通路。甲狀腺激素應答基因ZAKI-4α就是通過PI3K信號通路激活的。例如，在人類皮膚成纖維細胞中，T3依賴于TRβ，誘導Akt/PKB的磷酸化，隨后導致PI3K信號級聯(lián)反應，最終誘發(fā)ZAKI-4α的表達［35］。當加入PI3K抑制劑后，T3誘導的磷酸化被封閉，隨之ZAKI-4α的表達也被封閉。TRα也有類似于以上TRβ的作用。Hiroi等［36］發(fā)現(xiàn)TRα1與p85α協(xié)同作用，隨之Akt/PKB磷酸化，激活下游的PI3K和內皮細胞一氧化氮合酶。Lei和其同事證明，在成年大鼠肺泡上皮細胞中，在Src激酶的作用下，T3激活PI3K/PKB信號通路，隨后上調細胞膜上Na-K-ATPase的活性并使之嵌入細胞膜［37］。

甲狀腺激素的非基因組功能除了參與PI3K信號通路外，還參與了MAPK信號通路。用適當濃度的T3對肺泡上皮細胞處理后，能夠激活MAPK/ ERK1/2，緊接著激活細胞膜上的鈉泵［40］。Lin等［41］顯示在HeLa細胞中，缺乏甲狀腺激素核受體的情況下，THs可以增強IFN-γ誘發(fā)的抗病毒活性。這需要THs激活MAPK這一信號級聯(lián)反應并與IFN-γ激活的STAT1α通路相互作用。在雞胚絨毛尿囊膜模型中，THs及其同系物二碘甲狀腺丙酸（DITPA）能夠刺激血管生成，而這同樣依賴于ERK1/2信號［42］。四碘甲狀腺醋酸（Tetrac）、細胞膜整合素的抑制劑、MAPK通路抑制劑都可以抑制DITPA誘導的血管再生［42］。在人類成骨樣細胞中，T3和T4都可以激活ERK，最終導致DNA的合成和細胞增殖［43］。因此，THs及其同系物具備一個快速的非基因組功能。而且能夠激活多個信號轉導通路，具有累加效應。但是，甲狀腺激素激活的不同信號通路之間是否存在聯(lián)系，目前還不清楚。

T3和T4除了能夠激活PI3K和MAPK外，還可以激活細胞內其他的信號轉導級聯(lián)反應。例如，THs可以不依賴TRs調節(jié)細胞膜上Na＋/H＋交換的活性［44］，調節(jié)依賴Ca2+活化的三磷酸腺苷酶的活性［45］，以及其他離子泵或通道的活性。

3.3 海洋無脊椎動物中甲狀腺激素對下游基因的調控機制

隨著近年來測序技術的快速發(fā)展，在海洋無脊椎動物，如海蠕蟲（Capitella teleta）［18］、長牡蠣（C. gigas）［17］、文昌魚（B. floridae）［16］、囊舌蟲（Saccoglossus kowalevskii）、紫海膽（Strongylocentrotus purpuratus）、雜色鮑（Haliotis diversicolor）等中也相繼發(fā)現(xiàn)存在甲狀腺激素受體。

甲狀腺激素受體（TRs）是一種DNA結合轉錄因子，屬于配體依賴型核激素受體超家族。與其他核受體類似，TRs含有多個模塊化功能域，由一條肽鏈構成［46，47］。TRs氨基酸序列中含有A—F 6個區(qū)，組成4個功能域，具有應答分子開關的作用，能與啟動子鄰近區(qū)域和配體結合位點結合，激活或者抑制基因的轉錄［48］。TRs分子中最重要的兩個功能域分別是位于C區(qū)的DNA結合區(qū)（DNA binding domain，DBD）和位于E區(qū)的配體結合區(qū)（Ligand binding domain，LBD）。DBD功能域介導核受體與位于靶基因啟動子區(qū)域的特異順向重復序列——TREs

（Thyroid hormone response elements）結合，該區(qū)域處于TRs分子中心，氨基酸序列高度保守。而LBD區(qū)含有一個配體依賴性的轉錄激活域（AF2），是TRs與THs結合的部位，同時它還是與輔助抑制物（CoR）和輔助抑制物（CoA）發(fā)生相互作用的部位［49］。LBD的結構分析表明：配體結合引發(fā)劇烈的構象變化，從而促進輔阻遏物的降解和輔激活物的聚集［50，51］。不僅如此，LBD也涉及TRs同二聚體結合DNA的形成，且還參與TRs與受體家族其他成員的異源二聚化，特別是維甲酸類受體（Retinoid X receptors，RXRs）［49］。LBD功能域也是高度保守的，以充分保證選擇型配體的識別［49］。

從圖4中可以看出：在海洋無脊椎動物TR的氨基酸序列中，有兩個區(qū)域的氨基酸序列具有很高的相似性，它們分別是位于分子中心與TREs結合的DBD功能域和與配體結合的LBD功能域；而且和以斑馬魚（Danio rerio）、人類（H. sapiens）為代表的脊椎動物TR的DBD和LBD也具有較高的相似性。這表明在進化過程中，TR的DBD和LBD功能域是高度保守的。相較于其他海洋無脊椎動物，長

牡蠣（C.gigas）的DBD功能域中多出一段“RLGHL DRSSGFLVLSEEAVLPRIEINVPAVMSFVTTNRLFKAN STT”氨基酸序列，這有可能是TR的不同亞型。由圖4還發(fā)現(xiàn)，海洋無脊椎動物TR的DBD功能域中，其P-box區(qū)域和脊椎動物斑馬魚TR、人類TRβ在該區(qū)域的序列完全一致。P-box結構域決定TR與下游基因DNA的特異性結合，其氨基酸序列高度保守［52］。由此可知，海洋無脊椎動物TR對下游基因的調控機制可能與脊椎動物的TR類似，即海洋無脊椎動物TR通過與靶基因調控區(qū)相同的TREs序列結合，從而調控下游基因的表達。

圖4 海洋無脊椎動物TR與斑馬魚TR、人類TRβ的DBD和LBD氨基酸序列多重比對

4 結語

海洋無脊椎動物中有內源性的甲狀腺激素或其代謝物存在。其合成與分解的酶系也廣泛存在各門類海洋無脊椎動物中。TR在進化中高度保守，這暗示在海洋無脊椎動物中甲狀腺激素的作用機制與脊椎動物中的相類似。然而，海洋無脊椎動物甲狀腺激素信號通路的研究尚處于初始階段，研究內容也主要集中在個別幾個目標基因的克隆和mRNA水平的表達研究上，其信號通路各組成分子間的相互作用關系尚無文獻報道。而這正是信號通路研究中非常關鍵的內容，這需要大量蛋白水平的研究工作。目前海量的測序數(shù)據(jù)為研究海洋無脊椎動物甲狀腺激素信號通路成員的作用和相互關系提供了極大方便。在此基礎上可以利用重組蛋白、免疫共沉淀和酵母雙雜交等技術來具體分析此通路成員的功能和

相互作用。從而更深入地了解海洋無脊椎動物中甲狀腺激素信號通路分子的作用機制。目前，對海洋無脊椎動物甲狀腺激素信號通路分子蛋白水平的研究尚屬空白。因此，現(xiàn)階段海洋無脊椎動物甲狀腺激素信號通路只能通過借鑒脊椎動物等的研究成果進行類比和推導，其通路分子間的具體作用方式、在海洋無脊椎動物中的生物學功能都有待于進一步的研究。

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（責任編輯 狄艷紅）

Thyroid Hormone Signaling Pathway and Its Research Advance in Marine Invertebrate

Xu Jianbo Zhang Lili Wang Yilei Wang Guodong

（Fisheries College，Jimei University，Key Laboratory of Healthy Mariculture for the East China Sea，Ministry of Agriculture，Institute of Aquaculture Biotechnology，Jimei University，Xiamen 361021）

In vertebrates, thyroid hormones（THs）signaling pathway is essential for the animal’s growth, development and energy metabolism. In addition, it also involved in metamorphosis process of the amphibian and fish. In recent, increasing evidence supports the existence of signal molecules of THs signaling pathway in marine invertebrates, such as endogenous THs and thyroid hormone receptors（TRs）and so on. And, these signal molecules involved in the development and metamorphosis process of marine invertebrates. It suggests that the THs signaling pathway exists in marine invertebrates, and it shows similarity with the vertebrates. This paper aims at a summary of thyroid hormone signaling pathway and its research advance in marine invertebrate, so as to provide basic data for the study of biological function of THs signaling pathway in marine invertebrates.

Marine invertebrates Thyroid hormones Thyroid peroxidase Iodothyronine deiodinases Thyroid hormone receptors

2014-02-28

國家自然科學基金項目（41006105，41176152），福建省科技計劃重點項目（2011N0022）

徐建波，男，碩士研究生，研究方向：水產(chǎn)動物功能基因和基因組學；E-mail：522052696@qq.com

王國棟，男，博士研究生，副教授，研究方向：水產(chǎn)動物功能基因和繁殖生物學；E-mail：gdwang@jmu.edu.cn