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        脂質(zhì)體的粒度及zeta電位表征研究

        2014-03-21 00:15:22MichaelKaszubaPaulineCarnell馬爾文儀器公司
        上海化工 2014年11期
        關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體粒度電位

        Michael KaszubaPauline Carnell馬爾文儀器公司

        他山之石

        脂質(zhì)體的粒度及zeta電位表征研究

        Michael KaszubaPauline Carnell馬爾文儀器公司

        為成功實(shí)現(xiàn)藥物傳輸,理想的途徑是將治療制劑靶向傳輸至所需位置,實(shí)現(xiàn)對(duì)受藥組織與藥物間相互作用的監(jiān)測(cè)??蓮V泛運(yùn)用于全身及局部給藥的脂質(zhì)體對(duì)這一應(yīng)用的需求不斷上升。由于具備液體、固體、半固體配方攜載能力,脂質(zhì)體已應(yīng)用于針對(duì)真菌感染、甲肝、急性淋巴細(xì)胞白血病等疾病的治療實(shí)踐中。脂質(zhì)體的物理表征對(duì)配方改良及研發(fā)具有十分重要的意義。本文將探討兩項(xiàng)相關(guān)輔助技術(shù)的成功應(yīng)用:一是用于檢測(cè)脂質(zhì)體粒度分析的納米粒子跟蹤分析技術(shù)(NTA),二是用于測(cè)量脂質(zhì)體粒度及zeta電位的光散射(動(dòng)態(tài)電泳)技術(shù)。

        能夠“定位”的給藥載體

        脂質(zhì)體由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成,是一種人工制備的球形囊泡。最初應(yīng)用于研究膜結(jié)構(gòu)滲透性的模型系統(tǒng)中。由于脂質(zhì)體既能將水溶性物質(zhì)包封于其囊泡中,又能將油溶性物質(zhì)包封于其脂雙層內(nèi),近年來(lái)對(duì)它的研究主要集中在其作為給藥載體的適用性。通過(guò)控制其脂質(zhì)構(gòu)成進(jìn)行表面改性,研究人員還能夠針對(duì)具體的應(yīng)用對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行設(shè)計(jì)。脂質(zhì)體分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體,具有生物降解性,基本無(wú)毒性,并可以制成不同粒度。既能載荷親水物質(zhì),也能載荷疏水物質(zhì)的特性使脂質(zhì)體具有廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。此外,例如通過(guò)添加抗體或肽鏈等物質(zhì)進(jìn)行表面改性,脂質(zhì)體能使藥物靶向達(dá)到體內(nèi)指定區(qū)域,或者延長(zhǎng)體內(nèi)藥效的作用時(shí)間。這些特性促使許多研究人員選擇脂質(zhì)體作為藥物載體。

        脂質(zhì)體應(yīng)用廣泛,其在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用包括:保護(hù)治療藥劑不受胃腸環(huán)境影響,促進(jìn)藥物成分在胃腸道內(nèi)的傳輸,定向控釋藥物至特定位置,并能促進(jìn)溶解以及增加細(xì)胞對(duì)藥物的吸收。與此同時(shí),脂質(zhì)體制劑的局部外用功能也引起了醫(yī)藥及化妝品行業(yè)的強(qiáng)烈關(guān)注。脂質(zhì)體實(shí)現(xiàn)藥物微粒靶向傳輸?shù)臋C(jī)理包括擴(kuò)散和直接細(xì)胞融合,其中后者更為常見。在直接細(xì)胞融合中,脂質(zhì)體的脂雙層可與其他雙分子層(如細(xì)胞膜)融合,從而將脂質(zhì)體的內(nèi)含物傳輸至目標(biāo)細(xì)胞。

        物理表征作用

        脂質(zhì)體的效用與其物理特性密切相關(guān)。測(cè)量和分析脂質(zhì)體制劑的粒度、濃度、zeta電位等參數(shù)有助于預(yù)估制劑在臨床環(huán)境下的效用。在這些參數(shù)中,脂質(zhì)體的粒度及分布尤為重要,尤其是在肺部或非腸道途徑給藥的情況下,粒度對(duì)藥物活性成分的有效傳輸起到了關(guān)鍵作用。除體內(nèi)作用外,脂質(zhì)體的粒度還具有一系列體外意義,會(huì)對(duì)給藥系統(tǒng)的載藥能力、聚集程度和沉積狀況等諸多方面產(chǎn)生影響。而另一個(gè)重要的指標(biāo)是zeta電位的數(shù)值測(cè)量,該測(cè)量技術(shù)已廣泛應(yīng)用于膠體系統(tǒng)的穩(wěn)定性預(yù)測(cè)。在應(yīng)用于脂質(zhì)體時(shí),這一技術(shù)能夠監(jiān)測(cè)體內(nèi)可能發(fā)生的帶電脂質(zhì)體與相反電性微粒間的相互作用。

        提高分析可靠性

        就醫(yī)藥配方研發(fā)而言,無(wú)論采用何種載體、何種配法,必須要有可靠的分析體系提供相關(guān)的健全數(shù)據(jù)。如果用脂質(zhì)體作為載體,為實(shí)現(xiàn)更高效、更先進(jìn)的研發(fā)進(jìn)程,需在進(jìn)行任何臨床試驗(yàn)之前,詳盡了解這些載體是如何在體內(nèi)發(fā)生作用的,而這其中的關(guān)鍵便是粒度及zeta電位的測(cè)量。

        使用納米顆粒跟蹤分析技術(shù)測(cè)量脂質(zhì)體粒度

        納米顆粒跟蹤分析技術(shù)(簡(jiǎn)稱NTA)運(yùn)用光散射來(lái)檢測(cè)溶液中的納米顆粒。該技術(shù)結(jié)合了光散射顯微鏡及視頻成像技術(shù)(見圖1),根據(jù)不同的樣本類型,可以測(cè)量10~2 000 nm范圍內(nèi)的粒度。

        圖1 納米顆粒跟蹤分析中的細(xì)胞觀測(cè)

        使用科學(xué)數(shù)碼攝相機(jī)可以捕捉溶液中顆粒的散射光,再由儀器軟件逐幀追蹤每個(gè)顆粒的移動(dòng)情況(見圖2)。

        圖2 納米顆粒跟蹤分析技術(shù)能夠通過(guò)捕獲視頻片段,同時(shí)跟蹤和分析顆粒結(jié)構(gòu)

        在對(duì)被照射樣本進(jìn)行影像記錄后,NTA軟件將識(shí)別并跟蹤視野中每一個(gè)顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)。數(shù)位捕捉到的單個(gè)粒子的擴(kuò)散速率(速度)與球體等效流體動(dòng)力直徑相關(guān),并能通過(guò)以布朗運(yùn)動(dòng)為模型的斯托克斯-愛因斯坦方程計(jì)算得出。NTA可逐粒計(jì)算粒度,且由于有影像片段做分析基礎(chǔ),用戶還可以精確表征實(shí)時(shí)狀態(tài)。個(gè)體顆粒的粒度分布都能在數(shù)秒內(nèi)快速獲得。

        NTA技術(shù)也能夠?qū)Σ煌闹|(zhì)體進(jìn)行同步的單獨(dú)分析,因此除基礎(chǔ)的粒度分析以外,還為獲取額外信息提供了新的途徑,其中包括單個(gè)脂質(zhì)體的相對(duì)光散射強(qiáng)度的測(cè)定。將數(shù)據(jù)結(jié)果并與另行測(cè)得的粒度數(shù)據(jù)繪成坐標(biāo)圖,可以更加細(xì)致地分辨出由不同折射率(RI)或不同材料構(gòu)成的顆粒。這種方法對(duì)確定脂質(zhì)體的內(nèi)含物是否變異非常有用,因?yàn)榭漳遗莸腞I值可能低于載荷的囊泡。同時(shí)作為一種單粒子探測(cè)系統(tǒng),NTA還能測(cè)量顆粒濃度。

        zeta電位測(cè)量的應(yīng)用

        脂質(zhì)體與細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)生交互作用的部位在很大程度上由脂質(zhì)體的粒度決定。小粒度的脂質(zhì)體能夠通過(guò)肝竇狀隙的膜孔,中粒度的脂質(zhì)體停留在血液腔室中并能長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)流動(dòng),而大粒度的脂質(zhì)體則被Kupffer細(xì)胞快速清除。與粒度測(cè)量類似,了解脂質(zhì)體制劑的zeta電位有助于預(yù)測(cè)其在人體內(nèi)的變化。

        顆粒的zeta電位是指顆粒在特定媒介中獲得的總電荷。以基因治療為例,zeta電位的測(cè)量可用于優(yōu)化特定脂質(zhì)體與不同DNA質(zhì)粒的比例,從而將配方的聚集度降到最低。

        動(dòng)態(tài)光散射(簡(jiǎn)稱DLS)是表征脂質(zhì)體粒度的一項(xiàng)較為成熟的技術(shù)。此外,能夠同時(shí)采用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)量粒度、并使用激光多普勒頻流速測(cè)定zeta電位的分析設(shè)備在業(yè)內(nèi)也得到日益廣泛的應(yīng)用。

        與NTA技術(shù)一樣,由粒子布朗運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的光散射也是DLS技術(shù)的核心所在。DLS技術(shù)測(cè)量散射光強(qiáng)度隨時(shí)間變化產(chǎn)生的波動(dòng),并確認(rèn)粒子的擴(kuò)散系數(shù)。在此基礎(chǔ)上利用斯托克斯-愛因斯坦方程將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為粒度大小分布情況。

        采用激光多普勒頻流速測(cè)定法測(cè)量zeta電位時(shí),向分子溶液或微粒分散液施加電場(chǎng),這些顆粒便會(huì)以一定的速率移動(dòng),而該速率與zeta電位相關(guān)。通過(guò)測(cè)定該速率能夠計(jì)算出電泳遷移率,并據(jù)此算出顆粒的zeta電位和zeta電位分布。

        使用馬爾文儀器公司的Zetasizer Nano系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明:使用DLS粒度測(cè)量技術(shù)及激光多普勒頻流速測(cè)量zeta電位同等可靠,均可適用于陰離子脂質(zhì)體和陽(yáng)離子脂質(zhì)體[2]。

        總結(jié)

        粒度及zeta電位可為特定醫(yī)藥領(lǐng)域脂質(zhì)體定性及研發(fā)提供重要的參數(shù),因而需要相關(guān)的表征技術(shù)來(lái)提供詳細(xì)的輔助信息,幫助了解脂質(zhì)體的性態(tài),從而優(yōu)化藥劑定制工藝并實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制。本文介紹的技術(shù)能夠提供脂質(zhì)體制劑的粒度、濃度、zeta電位等輔助信息。藥物配方研究員通過(guò)對(duì)這些性能的不斷論證,將促進(jìn)針對(duì)具體的治療方案選用最為合適的脂質(zhì)體。

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