謝紅浪

近年發(fā)表的橫斷面流行病學調查研究發(fā)現(xiàn)，以估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2)和尿白蛋白升高為診斷標準，我國成年人慢性腎臟病(CKD)患病率已達10.8%。與普通人群相比，CKD患者心血管疾病(CVD)、心血管事件及其全因病死率增加。CKD時可通過多種危險因素導致CVD，包括高血壓、白蛋白尿、同型半胱氨酸血癥、脂蛋白A、載脂蛋白A、貧血、鈣磷代謝紊亂、容量超負荷、電解質紊亂、氧化應激、炎癥反應、營養(yǎng)不良、血栓及一氧化氮/內皮素失衡等。除此之外內皮組細胞數(shù)量減少、尿毒癥毒素(如硫酸吲哚酚)及Klotho基因表達異常等，也是近年來認識到的CKD導致CVD的危險因素。血管鈣化與冠狀動脈粥樣硬化、心肌梗死和惡性心律失常等心血管事件密切相關，因此冠狀動脈鈣化是CVD及其病死率的獨立危險因素。周繼生等研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者冠狀動脈鈣化的發(fā)生率高達76.5%，其中多分支鈣化的發(fā)生率高，進展快，發(fā)病年齡小，危害更大。

CKD冠狀動脈鈣化的發(fā)生機制

CKD患者的血管鈣化主要發(fā)生在血管中膜(也稱M?nckeberg動脈硬化)，尸檢研究發(fā)現(xiàn)，一些無明確冠狀動脈疾病史的CKD 4/5期和透析患者，雖然無明顯的冠狀動脈狹窄和內膜斑塊鈣化，卻發(fā)現(xiàn)中膜明顯鈣化，并且可表現(xiàn)為連續(xù)性線樣鈣化，彌散于整個中膜層。雖然大部分冠狀動脈鈣化患者并無臨床癥狀，卻能增加血管僵硬度，降低血管順應性，使脈壓增寬，最終導致缺血性心臟病、心功能不全、心律失常等心血管事件的發(fā)生明顯升高，反映了冠狀動脈鈣化的潛在危害性。CVD的傳統(tǒng)危險因素如老齡、糖尿病、高血壓、血脂紊亂等均可促進血管鈣化的發(fā)生，而腎功能不全、礦物質和骨代謝失衡、微炎癥、蛋白質營養(yǎng)不良、貧血和透析治療更是CKD時加重血管中膜鈣化的重要原因(圖1)。鮑宏達等研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者患者冠狀動脈鈣化積分與年齡、尿素氮、肌酐、血磷及鈣磷乘積呈正相關，而與GFR和血紅蛋白呈負相關，從而證實了尿毒癥及鈣磷代謝紊亂與冠狀動脈鈣化相關性。

圖1　慢性腎臟病導致血管鈣化的因素

血管鈣化是血管壁病理性的鈣鹽沉著過程，與血管平滑肌細胞表型改變有關。由于血管平滑肌細胞和成骨細胞均來源于間充質干細胞，在適當刺激因子的作用下兩者的表型可發(fā)生轉變。取自鈣化動脈的血管平滑肌細胞具有成骨細胞的特征，在體外實驗中可發(fā)生礦化。與CKD相關的多種因素可加速血管平滑肌細胞的轉化，如高磷血癥可促使其表面runx-2、堿性磷酸酶和骨鈣蛋白等成骨細胞標志物的表達，并刺激其礦化。血管平滑肌細胞轉型之后，可產(chǎn)生大量的骨基質蛋白和礦化結晶并沉積于其中，該過程稱為生物礦化，需要基質囊泡的參與，將鈣和磷按比例轉運至其中，在基質蛋白中形成礦化核心。來自血管平滑肌細胞的凋亡小體，起到與基質囊泡相同的濃縮鈣質的作用。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，鈣化似乎發(fā)生在囊泡表面和囊泡內，從而證實了基質囊泡介導了礦化過程。同步加速器輻射分析顯示，鈣化體中具有羥磷灰石和磷鈣礦樣物質，與骨骼礦化的過程極為相似。

CKD冠狀動脈鈣化預防

研究發(fā)現(xiàn)，血管鈣化在早期CKD患者已呈多發(fā)趨勢，而目前尚無行之有效的治療方法。故早期預防和糾正CKD患者的高磷血癥、高鈣血癥、活性維生素D缺乏及繼發(fā)性的甲狀旁腺功能亢進，對于避免血管鈣化、降低心血管事件意義重大。

MESA(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)前瞻性隊列研究的亞組分析納入439例無CVD的CKD患者，95%的患者血清磷在正常范圍(0.81～1.45 mmol/L)，97%的患者為CKD 3期，研究發(fā)現(xiàn)血磷每升高0.32 mmol/L，冠狀動脈鈣化增加21%，胸主動脈鈣化增加33%，主動脈瓣鈣化增加25%，二尖瓣鈣化增加62%。同樣一項對1 846例血液透析患者的回顧性研究提示，高鈣血癥和鈣磷乘積升高也可導致血管鈣化及心血管事件的增加，與透析患者患病率及病死率增加密切相關。因此，應盡可能將CKD患者的血鈣和血磷水平維持在正常水平。含鈣磷結合劑有增加高鈣血癥和加重血管鈣化的風險，但目前尚無強有力證據(jù)表明非含鈣磷結合劑比含鈣磷結合劑能改善患者預后，在能夠使用含鈣磷結合劑的情況下，可優(yōu)先考慮使用含鈣磷結合劑，必要時可與非含鈣鋁磷結合劑聯(lián)合使用，以減少總鈣的攝入。已有血管鈣化、甲狀旁腺激素低下或低轉化性骨病的高磷血癥患者，應限制含鈣磷結合劑的使用。

活性維生素D是治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的常用藥物，能改善CKD患者維生素D缺乏、糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，降低患者死亡率、改善患者預后。但是，活性維生素D可增高血鈣、血磷水平，因此CKD患者應當嚴格掌握使用活性維生素D制劑的指征，從小劑量開始使用，通過監(jiān)測全段甲狀旁腺激素、血鈣、血磷的變化趨勢調整活性維生素D的劑量。

擬鈣劑(如西那卡塞)和活性維生素D類似物(如帕立骨化醇)等藥物為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療提供了新的手段，有研究證實其單獨或與其他藥物聯(lián)合使用，可延緩冠狀動脈鈣化進程；減輕主動脈、主動脈瓣和二尖瓣等鈣化，降低患者的全因病死率和心血管病死率。

總之，CKD患者的冠狀動脈鈣化發(fā)生率高，危害性大，臨床醫(yī)師應當對其引起足夠重視，早期篩查，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預高鈣、高磷血癥、繼發(fā)性甲旁亢等危險因素，以改善患者的長期預后。