陳櫻花　劉正釗　楊　柳　章海濤　劉志紅　胡偉新

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)是ANCA誘導(dǎo)小血管壁的免疫性炎癥和壞死并導(dǎo)致多個(gè)器官組織損傷及功能障礙的一類系統(tǒng)性疾病，包括微型多血管炎(MPA)、肉芽腫性血管炎(GPA)、嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA)和局限于腎臟的血管炎(RLV)。腎臟是AAV最常見的受累器官，多表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎，預(yù)后差。AAV常用激素聯(lián)合間斷環(huán)磷酰胺靜脈沖擊(Ⅳ-CTX)的誘導(dǎo)治療方案，維持方案多采用激素聯(lián)合硫唑嘌呤(AZA)。雖然激素聯(lián)合Ⅳ-CTX治療AAV的緩解率達(dá)65%～90%[1,2]，但復(fù)發(fā)率較高[3]，遠(yuǎn)期存活率亦不理想，且CTX存在嚴(yán)重的急性及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致治療相關(guān)的死亡[4,5]。既往我們的研究顯示MPA患者3年人、腎存活率僅分別為71%和58%[6]。因此，需尋找有效且能避免CTX毒副作用的藥物，改善AAV的預(yù)后。

嗎替麥考酚酯(MMF)由于其獨(dú)特的免疫抑制作用，近年已廣泛應(yīng)用于多種免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎的治療。1997年我們便開始嘗試MMF治療AAV，初步研究顯示與Ⅳ-CTX療法比較，MMF治療AAV有更高的誘導(dǎo)緩解率和改善腎功能的作用[7]。國外小樣本非對照臨床研究顯示MMF誘導(dǎo)AAV緩解有效，可作為CTX的替代治療，并且對復(fù)發(fā)或CTX治療抵抗或不耐受的AAV有效[8-12]，MMF能有效維持AAV持續(xù)緩解[13-16]，但尚無MMF治療AAV遠(yuǎn)期預(yù)后的研究。因此，本文回顧性分析MMF治療AAV的遠(yuǎn)期預(yù)后。

對象和方法

病例資料選取2000年1月至2012年6月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科確診AAV伴腎臟損害的患者51例，入組患者均與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]：(1)符合Chapel Hill的AAV診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，臨床分類包括MPA、GPA和EGPA；(2)血清ANCA陽性；(3)明確腎臟受累，伴或不伴其他臟器如肺、副鼻竇、皮膚和關(guān)節(jié)損害等。腎臟損害表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功能不全和高血壓，所有患者均行腎活檢，病理改變?yōu)楣衙庖邚?fù)合物性節(jié)段壞死腎炎伴新月體形成；(4)血清肌酐(SCr)≤500 μmol/L，不需腎臟替代治療；(5)采用激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)治療；(6)治療前3月內(nèi)未采用大劑量激素或CTX靜脈沖擊及其他免疫抑制劑治療；(7)排除繼發(fā)性血管炎，如過敏性紫癜、藥物過敏、狼瘡性血管炎、類風(fēng)濕性血管炎、腫瘤、冷球蛋白血癥和感染等。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集患者的一般情況(起病年齡、性別)、腎損害病程、腎外受累系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(URBC)、尿蛋白定量(UPro)和SCr均參照我科既往報(bào)道的方法[18]。AAV的活動(dòng)性采用伯明翰血管炎活動(dòng)性評分(BVAS)評估[19]。采用間接免疫熒光檢測pANCA、cANCA，ELISA法檢測抗髓過氧化酶抗體(MPO-ANCA)、抗蛋白酶3抗體(PR3-ANCA)，均參照文獻(xiàn)報(bào)道的方法[20]。

腎組織病理檢查所有患者均行腎活檢術(shù)，腎組織進(jìn)行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。光鏡檢查腎組織標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋，切片厚度1.5 μm，常規(guī)行HE、PAS、PASM-Masson、Masson三色染色，觀察腎組織腎小球新月體比例、袢壞死、腎小管間質(zhì)及間質(zhì)血管病變等。免疫熒光采用冰凍切片，觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3、C1q的沉積強(qiáng)度及部位。病理類型參照文獻(xiàn)[21]分為局灶型(定義為≥50%腎小球正常)、新月體型(定義為細(xì)胞性新月體≥50%)、混合型(定義為細(xì)胞性新月體<50%，腎小球硬化<50%和正常腎小球<50%)和硬化型(定義為≥50%腎小球硬化)。

治療方案誘導(dǎo)期采用激素聯(lián)合MMF?；顒?dòng)期AAV均先接受靜脈甲基潑尼松龍0.5 g/d×3d靜脈注射，后續(xù)口服潑尼松[起始劑量為0.6 mg/(kg·d)]，4周后逐漸減量至10 mg/d維持。并給予MMF 1.0～2.0 g/d誘導(dǎo)治療>6月，MMF劑量調(diào)整或停藥參照文獻(xiàn)[7]：(1)輕度感染可繼續(xù)使用MMF，但劑量減半，并同時(shí)給予抗菌或抗病毒治療。嚴(yán)重感染時(shí)暫時(shí)停藥，感染完全控制后可恢復(fù)治療劑量。(2)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L時(shí)MMF劑量減半，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×109/L時(shí)停用MMF。(3)出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉等癥狀時(shí)MMF減量或停藥。(4)SCr明顯升高進(jìn)入終末期腎病(ESRD)需透析或腎移植者則停用MMF。部分患者在誘導(dǎo)治療初聯(lián)合葡萄球菌A蛋白免疫吸附(IA)或雙重血漿置換(DFPP)，IA和DFPP治療方案均參照我科既往報(bào)道的方法[20,22]。

維持方案采用激素(10～15 mg/d)聯(lián)合MMF(0.5～0.75 g/d)治療。停用MMF后，采用單用激素聯(lián)合AZA[1～2 mg/(kg·d)]或雷公藤多苷(TW)(60 mg/d)。

療效評價(jià)緩解指無血管炎活動(dòng)、SCr穩(wěn)定或下降、血尿緩解、無腎外血管炎活動(dòng)的臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)、BVAS<1分[7]。復(fù)發(fā)定義為獲得緩解的患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿增加，或原來腎功能穩(wěn)定者SCr升高，或出現(xiàn)腎外血管炎活動(dòng)，BVAS增加>1分[6]。

隨訪結(jié)局隨訪終點(diǎn)包括患者死亡和ESRD。ESRD指SCr≥530.4 μmol/L，雙腎萎縮，或需要維持性腎臟替代治療持續(xù)>3月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以單樣本Kolmogorov-Smirnov Z檢驗(yàn)對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。所有正態(tài)分布計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料，以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。緩解率及人腎存活率采用Kaplan-Meier法估算，Log-rank 檢驗(yàn)比較組間生存曲線差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

結(jié)　　果

一般情況患者的臨床基礎(chǔ)資料見表1。51例患者中男21例，女30例，平均年齡46.1±15.8歲，包括MPA 46例、GPA 4例和EGPA 1例。ANCA類型分布，48(94.1%)例p/MPO-ANCA陽性，3(5.9%)例c/PR3-ANCA陽性(表1)。

腎外臟器受累肺部20例(39.2%)，其中肺出血9例(17.6%)，鼻竇16例(31.4%)和關(guān)節(jié)11例(21.6%)(表1)。

表1　51例患者的臨床資料

就診時(shí)中位BVAS評分13分(四分位數(shù)間距為12～15)分，SCr 61.9～433.2 μmol/L (203.3±106.1 μmol/L)，均不需腎臟替代治療。腎臟病理類型包括局灶型(n=13)、新月體型(n=11)、混合型(n=18)和硬化型(n=9)。細(xì)胞性新月體比例32.5%±20.7%，球形硬化比例27.1%±22.0%(表2)。

表2　51例患者腎臟損害的臨床和病理特征

治療情況51例AAV患者采用激素聯(lián)合MMF治療3～120月(中位時(shí)間23月)，其中14例聯(lián)合IA(n=11)或DFPP(n=3)治療。46例獲得緩解后繼續(xù)MMF維持，MMF治療時(shí)間8～120月(中位時(shí)間24.5月)(圖1)。

圖1　51例患者治療隨訪情況和預(yù)后

臨床緩解率誘導(dǎo)期1例因肺部感染死亡，1例進(jìn)入ESRD，3例未緩解。46例(90.2%)獲得緩解(中位緩解時(shí)間6月)，中位BVAS評分降至0分，隨訪期間的尿蛋白與SCr水平變化見圖2。治療隨訪6月和1年的緩解率分別為60.0%和83.1%(圖3A)。聯(lián)合IA或DFPP治療的14例AAV患者與單用激素聯(lián)合MMF治療的37例患者的臨床病理基本資料無顯著差異(P>0.05)，兩組的緩解率無差異(78.6%vs90.2%，P>0.05)。

圖2　隨訪期間尿蛋白與血清肌酐的變化情況

人腎存活率51例AAV患者隨訪3～155月(中位時(shí)間56月)。隨訪期間3例死亡，其中混合型2例，新月體型1例，死亡原因均為肺部感染。3年和5年的人存活率均為93.2%(圖3B)。共7例進(jìn)入ESRD，其中局灶型1例，混合型、新月體型和硬化型各2例。27例進(jìn)入慢性腎功能不全，17例腎功能正常，3年和5年的腎存活率分別為91.8%和83.0%(圖3B)。14例聯(lián)合IA或DFPP治療的AAV患者中，無一例死亡，4例進(jìn)入ESRD，與單用激素聯(lián)合MMF治療AAV患者比較，人腎存活率均無差異(P>0.05)。

圖3　MMF治療AAV的累積緩解率和累積復(fù)發(fā)率

復(fù)發(fā)隨訪期間共13例(28.3%)復(fù)發(fā)，其中10例腎臟復(fù)發(fā)(8例MPA患者自行停藥復(fù)發(fā)，2例GPA患者上呼吸感染后復(fù)發(fā))，3例MPA腎外復(fù)發(fā)(1例自行停藥，1例MMF維持期，1例原因不明的過敏后復(fù)發(fā))，中位復(fù)發(fā)時(shí)間43月， 3年和5年的累積復(fù)發(fā)率分別為13.2%和25.6%(圖3C)。

不良反應(yīng)隨訪期間21例(41.2%)患者共發(fā)生不良反應(yīng)29例次，包括感染27例次(肺部感染16例次)及血糖升高2例(表3)，肺部感染發(fā)生時(shí)間2～151月(中位時(shí)間21月)。

表3　51例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

討　　論

國外小樣本的非對照臨床研究顯示MMF誘導(dǎo)治療活動(dòng)性AAV緩解率在50%～81%[8-12 ]，持續(xù)緩解率在38.7%～92.3%[13-16]，并且對復(fù)發(fā)或CTX治療抵抗或不耐受的AAV有效，表明MMF可作為CTX的替代治療，但這些研究的患者主要為GPA，且部分患者無腎臟損害(表4)。既往有關(guān)MMF誘導(dǎo)治療MPA的報(bào)道顯示，MMF與靜脈CTX療法比較，其治療AAV具有更高的誘導(dǎo)緩解和改善腎功能的作用[7]，也有研究提出MMF誘導(dǎo)MPA緩解率與CTX比較無顯著差異[23](表4)。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，觀察激素聯(lián)合MMF治療AAV的療效，其中大多患者為MPA，發(fā)現(xiàn)MMF治療AAV緩解率高達(dá)90.2%。由于本研究MMF治療的患者SCr≤500 μmol/L，因此激素聯(lián)合MMF方案對不需腎臟替代治療的AAV是一種有效的誘導(dǎo)治療方案。

表4　MMF治療AAV的臨床療效

AAV遠(yuǎn)期預(yù)后較差，歐洲研究顯示AAV患者5年人存活率僅60%～75%[24,25]，其中存活的患者中約20%進(jìn)入ESRD[26]。日本研究AAV患者5年人、腎存活率則更低，分別為48.7%和34.3%[27]。早年我們的研究顯示MPA患者3年人腎存活率分別為71%和58%[6]，表明AAV患者遠(yuǎn)期人、腎存活率均較低。本研究首次觀察MMF治療AAV 伴腎臟損害的遠(yuǎn)期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)5年人存活率為93.2%，腎存活率達(dá)83.0%，顯著高于以往文獻(xiàn)報(bào)道[25-27]。MMF治療AAV的遠(yuǎn)期預(yù)后尚無研究報(bào)道，眾所周知本研究發(fā)現(xiàn)MMF治療AAV的遠(yuǎn)期預(yù)后好于文獻(xiàn)報(bào)道，分析主要的原因：(1)本組患者SCr≤500 μmol/L，均不需腎臟替代治療。就診時(shí)不需腎臟替代治療是提示預(yù)后好的因素，既往我們的研究顯示就診時(shí)需腎臟替代治療是影響AAV預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]；(2)MMF誘導(dǎo)治療AAV的緩解率高達(dá)90.2%，而既往文獻(xiàn)報(bào)道激素聯(lián)合Ⅳ-CTX治療AAV的緩解率為44.4%[7]。MMF治療AAV的緩解率高可能與MMF的作用特性有關(guān)。MMF為嘌呤代謝的選擇性抑制劑，不僅具有抑制T、B淋巴細(xì)胞的增生，而且抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和細(xì)胞黏附分子的合成，阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，抑制細(xì)胞在炎癥部位的聚集，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕血管內(nèi)皮損傷過程，具有治療血管炎性病變的作用[28,29]。既往我們的研究顯示MMF治療能逆轉(zhuǎn)腎小球毛細(xì)血管袢壞死，控制腎小球內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤及減少腎小球和血管細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，較CTX能更有效的抑制ANCA的產(chǎn)生[7,18]；③本研究AAV類型主要為MPA，ANCA類型多為P/MPO-ANCA陽性，復(fù)發(fā)率28.3%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的AZA維持方案的復(fù)發(fā)率37.5%[30]，文獻(xiàn)報(bào)道的患者主要為GPA，其復(fù)發(fā)率高[26,31]，本文4例GPA患者中2例在上呼吸道感染后復(fù)發(fā)。本組患者復(fù)發(fā)率低可能也與MMF治療時(shí)間長(中位時(shí)間23月)有關(guān)。本研究9例因自行停用激素及免疫抑制藥物復(fù)發(fā)，提示仍應(yīng)加強(qiáng)維持治療。

本組患者M(jìn)MF治療并發(fā)感染率仍較高，尤其是肺部感染發(fā)生率高，MMF治療AAV發(fā)生27例次感染，其中肺部感染16例次。3例患者均因肺部感染死亡。肺部感染發(fā)生率高，可能與患者腎功能較差，本身合并肺部受累及長期激素維持有關(guān)，難以說明感染與MMF直接相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道26%～31%的AAV患者在治療過程發(fā)生需要住院治療的嚴(yán)重感染，其中1/3為呼吸道感染[32]。國外文獻(xiàn)報(bào)道MMF治療AAV的不良反應(yīng)輕且持續(xù)時(shí)間短，可能與常規(guī)預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲惡唑[11]及激素維持時(shí)間短有關(guān)[33]，但國內(nèi)報(bào)道MMF治療AAV并發(fā)感染發(fā)生率較高，一項(xiàng)研究感染發(fā)生率也高達(dá)31.9%(其中肺部感染14.9%)[34]，另一項(xiàng)研究雖然給予復(fù)方磺胺甲惡唑片預(yù)防感染，但肺部感染發(fā)生率仍達(dá)26.3%[23]。因此預(yù)防肺部感染是激素聯(lián)合MMF治療AAV過程中必須重視的問題。

KDIGO指南推薦激素聯(lián)合CTX為AAV的誘導(dǎo)治療，本研究未與CTX療法進(jìn)行對照比較AAV的遠(yuǎn)期預(yù)后，主要因?yàn)槲覀冊缙谘芯匡@示MMF較靜脈CTX治療AAV有更高的誘導(dǎo)緩解和改善腎功能的作用[7]，此后誘導(dǎo)治療方案的選擇以激素聯(lián)合MMF為主。因此，仍需與CTX療法比較的臨床對照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證MMF治療AAV的遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究中14例在誘導(dǎo)期聯(lián)合IA或DFPP。與激素聯(lián)合MMF治療比較，未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合IA或DFPP能提高AAV誘導(dǎo)緩解率及遠(yuǎn)期人腎存活率。由于聯(lián)合IA或DFPP治療的患者較少，MMF聯(lián)合IA或DFPP治療是否能改善AAV的遠(yuǎn)期預(yù)后還需進(jìn)一步的臨床對照試驗(yàn)研究驗(yàn)證。另外本研究中9例病理類型定義為硬化型，但隨訪末中僅2例進(jìn)入ESRD，另7例“硬化型”AAV腎活檢時(shí)平均SCr水平212.2±88.4 μmol/L，在隨訪12～150月(中位時(shí)間66月)，仍未進(jìn)入ESRD。考慮腎活檢取材存在局限性，因此對于“硬化型”AAV需結(jié)合臨床情況綜合判斷腎臟病變的活動(dòng)性，以選擇治療方案。

小結(jié):激素聯(lián)合MMF能有效控制不需腎臟替代治療AAV的活動(dòng)性并獲得較好的遠(yuǎn)期預(yù)后，表明激素聯(lián)合MMF是伴有腎臟損害AAV的有效誘導(dǎo)和維持治療方法，肺部感染仍是本療法的常見并發(fā)癥及主要死亡原因，應(yīng)加強(qiáng)肺部感染的預(yù)防。MMF治療AAV的療效仍需多中心、大樣本臨床對照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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