張 丹 華雪桂 劉 婕 豐曉溟 錢 晨 魏 凱 翁志軍 吳煥淦 馬曉芃&

上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所1(200030) 上海市香山中醫(yī)醫(yī)院針灸科2 復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院3

單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system)由血液中的單核細(xì)胞(Mo)和組織器官中的巨噬細(xì)胞(Mφ)組成，是參與機體固有免疫的重要細(xì)胞群，其作用為誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答。Mφ具有廣泛的生物學(xué)活性，包括吞噬細(xì)菌、清除壞死細(xì)胞、抗原處理和呈遞、殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞、分泌多種細(xì)胞因子等，參與機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及組織損傷和修復(fù)過程[1]。Mφ的多種免疫效應(yīng)在機體組織炎癥反應(yīng)中起重要作用，既可參與急性期促炎損傷，又能介導(dǎo)緩解期抗炎修復(fù)，因此靶向調(diào)節(jié)Mφ的免疫活性有可能改善炎癥反應(yīng)，延緩慢性炎癥性疾病的進(jìn)展[2]，相關(guān)研究已逐漸成為生命科學(xué)研究領(lǐng)域的又一熱點。

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)均屬于炎癥性腸病(IBD)，以腸道局部炎性細(xì)胞浸潤、可溶性炎癥介質(zhì)聚集為特征，大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、Mφ和嗜酸性粒細(xì)胞交替出現(xiàn)于IBD的疾病活動期、緩解期和遷延期[3]。研究發(fā)現(xiàn)Mφ功能異常與UC的發(fā)生、發(fā)展間存在高度相關(guān)性，靶向調(diào)節(jié)Mφ的免疫活性能有效改善UC患者的臨床癥狀和腸道組織學(xué)病變。本文就Mφ的免疫效應(yīng)及其參與UC致病和作為UC治療靶點的研究進(jìn)展作一綜述。

一、組織微環(huán)境對Mφ活化、細(xì)胞表型和功能的影響

Mφ受組織微環(huán)境中多種刺激因子，如病原體、壞死細(xì)胞、細(xì)胞碎片、細(xì)胞因子等的影響而激活，活化后細(xì)胞形態(tài)、表型和功能均發(fā)生相應(yīng)變化，細(xì)胞狀態(tài)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，稱之為Mφ極化(polarization)。局部微環(huán)境影響Mφ的活性狀態(tài)，刺激因子的種類和數(shù)量決定Mφ的活化方式，從而形成不同表型和功能的Mφ[4-6]。根據(jù)不同刺激因子，Mφ有兩種常見活化方式，即經(jīng)典激活(classical activation)和替代激活(alternative activation)，分別對應(yīng)M1型和M2型Mφ。

M1型Mφ主要由Th1細(xì)胞分泌的干擾素-γ(IFN-γ)、革蘭陰性菌產(chǎn)物脂多糖(LPS)、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子(TNF)介導(dǎo)激活，抗原呈遞和吞噬作用增強，大量分泌促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α等，表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和活性氧(ROS)，促進(jìn)一氧化氮(NO)合成。細(xì)胞表面除表達(dá)共刺激分子CD86、CD80外，還表達(dá)趨化因子配體CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL9、CCL10、CCL11等。M1型Mφ參與吞噬細(xì)菌、趨化炎性細(xì)胞、釋放各類炎性因子、促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答，引起炎癥反應(yīng)，但其促炎效應(yīng)受多種因素調(diào)控，是機體行使正常防御性免疫應(yīng)答的重要前提。M2型Mφ分為幾種亞型，包括由Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-13激活產(chǎn)生的M2a型、由免疫復(fù)合物和Toll樣受體(TLRs)激活產(chǎn)生的M2b型和由糖皮質(zhì)激素、開環(huán)甾體類激素、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等激活產(chǎn)生的M2c型。M2型Mφ表達(dá)精氨酸酶Ⅰ(ARSⅠ)，與iNOS競爭分解精氨酸，促進(jìn)膠原合成，細(xì)胞表面表達(dá)特異性分子如主要組織相容性抗原Ⅱ(MHCⅡ)、甘露糖受體(MR)、清除受體1(SR1)、Mφ分化抗原CD163，分泌免疫抑制因子如IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β等，多種細(xì)胞表面趨化因子受體或配體如CCR2、CCL1、CCL7、CCL17、CCL22、CCL24等表達(dá)上調(diào)，胞內(nèi)特異性分泌蛋白YM1、YM2、FIZZ1等表達(dá)增加。與M1型Mφ不同，M2型Mφ被認(rèn)為與炎癥消退、腫瘤形成有關(guān)[7]。

Stout等[8]的研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的Mφ經(jīng)LPS誘導(dǎo)激活成為M1型還是M2型取決于其啟動因素，即動態(tài)變化的細(xì)胞因子微環(huán)境，強調(diào)了微環(huán)境對Mφ功能表型的影響，并提出了“功能適應(yīng)性”(functional adaptivity)的概念，表明微環(huán)境在Mφ的功能分化中起關(guān)鍵作用，提示調(diào)節(jié)微環(huán)境或能有效影響Mφ的分化和功能活性。

二、Mφ的免疫活性與UC致病

機體免疫反應(yīng)異常是IBD發(fā)病的重要機制，Mφ功能異常及其促炎效應(yīng)一直以來都是IBD研究的熱點。UC患者普遍存在固有免疫反應(yīng)(Mφ、中性粒細(xì)胞)和獲得性免疫反應(yīng)(T細(xì)胞、B細(xì)胞)異常激活以及腸黏膜對腸道共生菌以及外源性抗原的耐受性缺失。正常結(jié)腸黏膜固有層存在M2型Mφ，相對于M1型Mφ，其不表達(dá)固有免疫反應(yīng)受體，對細(xì)菌刺激的反應(yīng)能力微弱，對炎性刺激不產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，但保有吞噬功能和抗菌活性，可維持腸道耐受能力[9]；而IBD患者的結(jié)腸黏膜固有層存在M1型Mφ，表現(xiàn)為對細(xì)菌及其產(chǎn)物的刺激呈現(xiàn)高敏感性以及產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子[10]。與正常結(jié)腸黏膜固有層Mφ相比，IBD患者病變局部結(jié)腸組織中彌漫性浸潤的Mφ更趨向于激活狀態(tài)[11]。

UC患者結(jié)腸黏膜局部存在多種細(xì)胞因子分泌異常以及促炎/抗炎效應(yīng)失衡現(xiàn)象。在各種因素的作用下，腸道局部趨化聚集大量活化的Mφ，吞噬、處理抗原，持續(xù)高水平分泌IL-12，而IL-12能促進(jìn)Mφ合成TNF-α和T細(xì)胞分泌IFN-γ，引發(fā)Mφ分泌一系列促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF、IL-1以及NO、前列腺素E2(PGE2)等而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[12]?；罨腗φ分泌TNF-α，刺激黏膜T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，兩者協(xié)同引起上皮細(xì)胞凋亡、上皮黏膜屏障破壞，啟動病理性免疫應(yīng)答，促使Mφ和活化的T細(xì)胞進(jìn)一步浸潤結(jié)腸黏膜，破壞Th1/Th2平衡，使結(jié)腸炎癥反應(yīng)加重并持續(xù)[13]。但亦有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸定居Mφ因細(xì)菌識別受體如TLRs、CD14下調(diào)而對細(xì)菌刺激呈現(xiàn)低反應(yīng)性，不分泌大量炎性因子，促炎細(xì)胞因子主要由趨化至炎癥部位的單核、多核細(xì)胞產(chǎn)生[14]。Grimm等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD炎癥黏膜中25.1%的Mφ表面LPS-LPS結(jié)合蛋白復(fù)合物受體CD14表達(dá)陽性，而非炎癥黏膜中CD14+Mφ僅占3.7%，炎癥黏膜固有層CD14+Mφ明顯增多，使Mφ由腸腔內(nèi)LPS等抗原刺激誘導(dǎo)的活化進(jìn)一步增強，介導(dǎo)炎癥介質(zhì)異常分泌；Mφ異?；罨鰪奀D14分子表達(dá)，促進(jìn)抗原呈遞，調(diào)節(jié)結(jié)腸固有細(xì)胞經(jīng)LPS刺激后由TLRs介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響炎性因子轉(zhuǎn)錄。Hetzenecker等[16]對腸黏膜固有層Mφ的研究顯示，正常結(jié)腸黏膜中的Mφ泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)以維持Mφ的非活化狀態(tài)，而在IBD結(jié)腸黏膜中，Mφ重新高表達(dá)UPS相關(guān)蛋白，提示Mφ內(nèi)UPS異?；罨谴龠M(jìn)結(jié)腸炎癥反應(yīng)的機制之一。上述研究證據(jù)支持Mφ的免疫活性與UC致病密切相關(guān)。

另有一些研究發(fā)現(xiàn)Mφ功能不足，活性介質(zhì)分泌減少，不能有效清除致病菌，同樣影響著結(jié)腸炎癥的發(fā)生、發(fā)展。Smith等[17]予CD患者皮下注射滅活的E.coli，發(fā)現(xiàn)注射處中性粒細(xì)胞聚集減少，細(xì)菌清除時間延長，Mφ經(jīng)E.coli或特異性TLRs激動劑刺激后，分泌促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-12等的能力顯著降低，由此推測患者炎癥黏膜內(nèi)Mφ功能受損，無法有效分泌炎癥介質(zhì)以清除感染微生物，導(dǎo)致炎癥加重。其可能的解釋為，IBD患者炎癥黏膜內(nèi)Mφ的胞質(zhì)中編碼囊泡運輸相關(guān)蛋白的基因表達(dá)異常，促進(jìn)胞內(nèi)促炎細(xì)胞因子如TNF轉(zhuǎn)運至溶酶體并降解，導(dǎo)致胞內(nèi)促炎細(xì)胞因子含量降低，釋放減少。Rahman等[18]的研究發(fā)現(xiàn)UC患者外周血來源的Mφ經(jīng)細(xì)菌和TLR配體刺激后，表現(xiàn)為TLR4應(yīng)答特異性缺失，導(dǎo)致受TRIF轉(zhuǎn)錄調(diào)控的一系列促炎分子如與白細(xì)胞募集和激活相關(guān)的分子過表達(dá)，最終引起UC標(biāo)志性的慢性免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。上述結(jié)果表明Mφ活性異常、功能失調(diào)是UC結(jié)腸局部炎癥產(chǎn)生并持續(xù)的關(guān)鍵影響因素。

總之，免疫細(xì)胞功能異常、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡是UC結(jié)腸局部炎癥反應(yīng)的重要免疫發(fā)病機制。Mφ或是作為固有免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞，參與吞噬細(xì)菌、趨化炎性細(xì)胞、分泌炎性因子，或是作為抗原呈遞細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞異常活化、引起Th1/Th2失衡、激活NF-κB信號通路和UPS等，影響UC病變和病程。由此推論，調(diào)節(jié)Mφ的活化及其免疫效應(yīng)，使免疫系統(tǒng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)正?；蚴侵委烾C的有效途徑。

三、Mφ免疫調(diào)節(jié)是緩解UC進(jìn)展的重要靶點

隨著Mφ相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，其作為免疫調(diào)節(jié)的靶細(xì)胞已逐漸引起研究者的關(guān)注。調(diào)節(jié)Mφ活性可用于治療包括IBD在內(nèi)的多種慢性炎癥性疾病，有效改善UC、CD患者的臨床癥狀和腸道組織學(xué)病變[19-21]。Vos等[22]以英夫利西單抗治療IBD，結(jié)果顯示黏膜愈合的患者結(jié)腸組織中具有抗炎特性的調(diào)節(jié)性Mφ顯著增加，如英夫利西單抗與硫唑嘌呤聯(lián)用，CD206+CD68+調(diào)節(jié)性Mφ的誘導(dǎo)產(chǎn)生更為顯著，發(fā)揮強烈的免疫抑制作用，此作用與IL-4/IL-13誘導(dǎo)產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性Mφ相似。Lührs等[23]予遠(yuǎn)端UC患者丁酸鹽灌腸治療，發(fā)現(xiàn)黏膜固有層Mφ中的NF-κB激活顯著減少，繼而隱窩、表面上皮中性粒細(xì)胞浸潤和黏膜固有層淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞浸潤顯著減輕，伴疾病活動指數(shù)顯著降低。上述發(fā)現(xiàn)證實UC炎癥過程的維持主要是由Mφ來源的細(xì)胞因子所介導(dǎo)，調(diào)節(jié)Mφ的免疫活性是緩解UC的潛在靶點之一。

腹腔Mφ是一類相對特殊的Mφ，其功能穩(wěn)定且具有遷移特性和活性可逆性，決定了其在慢性炎癥性疾病治療中的潛在優(yōu)勢。腸道黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分腸道集合淋巴結(jié)是腹腔Mφ趨化的重要部位[24]。Ghia等[25]關(guān)于抑郁與UC易感性的研究發(fā)現(xiàn)，予M-CSF缺失小鼠腹腔注射有抑郁樣行為小鼠的腹腔Mφ，可增強小鼠對結(jié)腸炎的易感性，并發(fā)現(xiàn)該過程須有迷走神經(jīng)參與，證實迷走神經(jīng)影響腹腔Mφ活性是抑郁增加結(jié)腸炎易感性的重要機制，腹腔Mφ是副交感神經(jīng)調(diào)控腸道炎癥易感性的重要靶細(xì)胞，為控制伴抑郁狀態(tài)的UC提供了新的思路。Chiang等[26]的研究顯示，LPS和IFN-γ刺激分別可在體內(nèi)和體外實驗中使腹腔Mφ的功能表型以M1型為主，可見腹腔Mφ的表型和功能與結(jié)腸炎癥的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系，其活性的可塑性奠定了通過改善腹腔微環(huán)境、調(diào)節(jié)腹腔Mφ活性以有效治療UC的可行性。

四、Mφ在艾灸治療UC中的作用

作為補充替代醫(yī)學(xué)的重要組成部分，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的針灸療法已為越來越多的臨床醫(yī)師和患者所關(guān)注。臨床研究顯示艾灸腹部中脘、天樞、氣海、關(guān)元等穴能改善UC患者的臨床癥狀，同時下調(diào)結(jié)腸黏膜促炎細(xì)胞因子如TNF-α及其受體表達(dá)，從而改善結(jié)腸黏膜炎癥，促進(jìn)組織修復(fù)[27-28]。另有研究發(fā)現(xiàn)艾灸經(jīng)穴能調(diào)節(jié)Mφ活性及其功能，如艾灸大椎穴可顯著增強免疫低下小鼠腹腔Mφ的吞噬能力，提高其非特異性免疫功能[29]；對于LPS誘導(dǎo)的小鼠腹腔Mφ TNF-α分泌，艾灸命門穴有明顯抑制作用[30]。上述結(jié)果提示活化的Mφ是艾灸發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要靶點。基于Mφ活性異常與UC高度相關(guān)以及艾灸對Mφ活性的調(diào)節(jié)作用，可以推斷通過改善微環(huán)境以調(diào)節(jié)Mφ的活化、遷移可能是艾灸治療UC的起效機制之一，這一發(fā)現(xiàn)為針灸療法用于UC的治療提供了科學(xué)依據(jù)。

五、結(jié)語與展望

總之，Mφ在機體免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起重要作用，其功能失調(diào)與UC發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。不同組織微環(huán)境能影響Mφ的細(xì)胞表型和功能，以調(diào)控不同免疫反應(yīng)。靶向調(diào)節(jié)Mφ活性及其相關(guān)細(xì)胞因子分泌能有效改善UC患者的臨床癥狀和腸道組織學(xué)病變。目前用于調(diào)節(jié)Mφ活性及其相關(guān)炎性因子分泌的藥物種類繁多，屬性包括合成藥物和生物制劑，起效方式有特異性和非特異性之分。這些藥物一般屬于內(nèi)服藥，藥物作用影響全身，盡管短期臨床療效肯定，但長期安全性以及療效的穩(wěn)定性和持續(xù)性有待系統(tǒng)觀察和評估，且無法排除長期應(yīng)用引起的不良反應(yīng)或不耐受。而艾灸是一種外治法，作用溫和，具有扶正祛邪之功效，對多系統(tǒng)疾病臨床療效肯定，近年日益受到國內(nèi)外患者和研究者的接受和認(rèn)可。艾灸對Mφ的功能活性具有良好的調(diào)節(jié)作用，或能通過靶向調(diào)節(jié)腹腔Mφ活性而有效治療UC，從而為IBD提供更有效、安全、可行的臨床治療方案。

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