張 旭，韓美玲，呂志武

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150086

胰腺癌是一種常見的致命的疾病，其發(fā)病率與死亡率接近［1］，重要的原因包括延遲的診斷和復(fù)雜的解剖關(guān)系。盡管分子生物學(xué)發(fā)現(xiàn)了如K-RAS、P53、P16和DPC4等重要分子損傷在胰腺致病機(jī)理中發(fā)揮的重要作用，這些發(fā)現(xiàn)在治療中卻沒有被應(yīng)用。在臨床中，可以用化療藥物治療可以耐受的有轉(zhuǎn)移的患者，如已經(jīng)應(yīng)用了很多年的吉西他濱和最新發(fā)現(xiàn)的用5-氟、葉酸、伊立替康、奧沙利鉑聯(lián)合方案。但是目前沒有臨床適用的預(yù)測反應(yīng)的標(biāo)記物，盡管很多腫瘤精確的臨床前數(shù)據(jù)可能比其他標(biāo)記物的反應(yīng)要好［2］，所以急需更進(jìn)一步的臨床描述的實(shí)驗(yàn)。

PPARy是核受體家族的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，在很多腫瘤中都有表達(dá)，包括胃腸癌和胰腺癌。胰腺癌伴有PPARy的高表達(dá)［3］，因此胰腺癌中PPARy的研究可以提供起決定性作用的靶向治療的機(jī)會(huì)。UPS是一個(gè)多蛋白分子體，在很多腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起決定性作用，并且在很多途徑調(diào)控著PPARy。

1 PPARy的構(gòu)成和作用及其與UPS的關(guān)系

1．1 PPARy的構(gòu)成 PPARy是從人類3號染色體(3p25)的短臂上轉(zhuǎn)錄出來的，其結(jié)構(gòu)與其他核受體轉(zhuǎn)錄因子相似，包括一個(gè)氨基末端的AF1主導(dǎo)的居中的轉(zhuǎn)錄輔酶補(bǔ)充因子、DNA結(jié)合域及其后面的鉸鏈區(qū)、配體結(jié)合域連同AF2域的羧基末端部分的分子［4］，配體結(jié)合域下游PPARy和核轉(zhuǎn)錄因子RXRa結(jié)合在一起，再與一個(gè)特殊的DNA元素PPREs結(jié)合在一起，招募輔酶因子比如PGC-1和基本的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)器從而開始轉(zhuǎn)錄。PPARy序列的兩個(gè)其他成員 PPARa和PPARb有著同樣的DNA黏貼序列作為他們的高度保守序列［5］，三個(gè)PPARy核受體的轉(zhuǎn)錄過程的特異性是由細(xì)胞環(huán)境、核染色質(zhì)的主體和配體輔酶因子的可利用程度決定的。在有著最高的表達(dá)的組織里，PPARy在生理上主導(dǎo)著分化的管理、代謝和炎癥的控制［4］。

1．2 PPARy的作用 自然的和人工合成的PPARy腺體存在且調(diào)控PPARy的活動(dòng)，自然的PPARy腺體包括前列腺素D2、從油酸中提取的亞油酸、其他的共軛亞油酸的衍生物、二十碳五烯酸和花生四烯酸、羥基二十碳四烯酸?？固悄虿∷幬镟邕蛲槎惾邕粮窳型⑶窳型?、羅格列酮都是PPARy的興奮劑。

遺傳序列反應(yīng)影響腺體功能的同時(shí)影響核受體的功能，PPARy也不例外，這些序列反應(yīng)通過翻譯修飾調(diào)控受體，PPARy的AF1和AF2主導(dǎo)區(qū)的磷酸化作用是由MAPK激酶下游的生長因子執(zhí)行的。AMP蛋白激酶和PKC導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制，在一些情況下，還會(huì)導(dǎo)致隨后的泛素化和蛋白酶體的降解。

1．3 UPS和PPARy的調(diào)節(jié)

1．3．1 泛素化簡介:泛素化是一種平移后修飾，包括氨基酸蛋白泛素化到靶蛋白的黏附，像磷酸化作用一樣泛素化是一個(gè)可逆的過程。去泛素化是由五大家族中的一種酶執(zhí)行的，具體過程包括細(xì)胞的泛素化和不適當(dāng)?shù)姆核鼗男拚?］。泛素化分子有七個(gè)賴氨酸殘基，每個(gè)賴氨酸殘基的黏附端和氨基末端的泛素蛋氨酸殘基都擁有信號蛋白［7］。賴氨酸的泛素化鏈鎖至少有四種分子通過蛋白酶體和隨后的降解作為識(shí)別靶蛋白的扳機(jī)。其他賴氨酸介導(dǎo)的泛素鏈?zhǔn)椒磻?yīng)已經(jīng)被關(guān)注作為靶蛋白降解的信號［8］，賴氨酸的泛素化導(dǎo)致蛋白酶體降解減少，但主要是作為溶酶體介導(dǎo)的蛋白水解作用的信號，更重要的是，它為非蛋白水解作用包括DNA修復(fù)和受體激酶內(nèi)吞作用服務(wù)［9］。其他需要泛素化的作用包括細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA轉(zhuǎn)錄、DNA損傷容限［10］。

1．3．2 UPS簡介:蛋白酶體是由兩個(gè)子結(jié)構(gòu)構(gòu)成的圓柱形結(jié)構(gòu)，核心粒子覆蓋在監(jiān)管粒子的一側(cè)或雙側(cè)［11］，監(jiān)管粒子由一個(gè)蓋子和一個(gè)基底構(gòu)成，它的作用包括識(shí)別泛素化的蛋白質(zhì)，展開他們，把那些允許被回收和提交的目標(biāo)蛋白質(zhì)交給核心粒子然后去泛素化，核心粒子由四個(gè)環(huán)和七個(gè)蛋白質(zhì)堆積在彼此周圍構(gòu)成。兩個(gè)相同的外圍環(huán)命名α環(huán)，兩個(gè)相同的中央環(huán)被稱為β環(huán)，蛋白酶體通過三個(gè)酶的活動(dòng)降解靶蛋白，分別駐留在子單元β5、β2和β1［12］，有活性的蛋白酶體有能力將幾乎所有的碎片裂解成4到14個(gè)氨基酸長度。

1．3．3 PPARy的調(diào)節(jié):在轉(zhuǎn)錄功能通用的UPS的核受體已經(jīng)出現(xiàn)［13］，具有轉(zhuǎn)錄活性的核受體與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合使蛋白酶體降解。PPARy是蛋白酶體降解的目標(biāo)，其他PPARy轉(zhuǎn)錄機(jī)制的蛋白如RXRα［14］、PGC-1α輔活化因子、SRC 1［15］、SRC 3［16-17］也是蛋白酶的底物。

SUMO化是一種與泛素化相似的翻譯后修飾，在PPARy活動(dòng)調(diào)節(jié)中扮演重要角色。核受體是這種修飾的底物，會(huì)導(dǎo)致目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄抑制［18］，轉(zhuǎn)錄共激活劑C/EBPβ是PPARy的表達(dá)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，導(dǎo)致隨后的泛素化和蛋白酶體降解，另一 SUMO化調(diào)控PPARy與蛋白質(zhì)相結(jié)合的是PGC-1α合作共激活劑。泛素化和SUMO化可同時(shí)或連續(xù)影響相同的蛋白質(zhì)或不同的相互作用的蛋白質(zhì)，構(gòu)成翻譯后修改代碼，整合多個(gè)輸入信號產(chǎn)生最終PPARy活性輸出［19］。從上述討論中明顯看出UPS可能通過影響轉(zhuǎn)錄機(jī)制間接調(diào)節(jié)PPARy，也包括其他相互作用的轉(zhuǎn)錄因子。

2 胰腺癌與PPARy和UPS

2．1 PPARy的臨床研究 已經(jīng)有研究討論過PPARy在多個(gè)臨床前胰腺癌病例中發(fā)揮的作用。一項(xiàng)體外研究證實(shí)經(jīng)曲格列酮治療后的幾個(gè)胰腺癌細(xì)胞株增殖受到抑制，細(xì)胞顯示變量周期阻滯在G1期。體內(nèi)研究證明曲格列酮治療胰腺癌細(xì)胞株抑制其體外侵襲性和細(xì)胞誘導(dǎo)在去除藥物后是可逆的［20］。其他調(diào)查人員報(bào)告用羅格列酮或吡格列酮治療可以降低細(xì)胞入侵胰腺癌細(xì)胞株，但這些影響似乎是獨(dú)立的PPARy激活，因?yàn)樗麄冊诩?xì)胞株中被觀察到，但并沒有表達(dá)核受體，同一研究表明羅格列酮或吡格列酮誘導(dǎo)抑制胰腺癌依賴PPARy，在這些細(xì)胞PPARy配體也誘導(dǎo)更差異化的碳酸酐酶Ⅱ和細(xì)胞角蛋白7，以及CDK抑制劑P21和P27，但他們沒有凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)［21］。

一項(xiàng)體內(nèi)研究證明吡格列酮喂養(yǎng)的2-甲基亞胺誘導(dǎo)敘利亞倉鼠的胰腺癌的發(fā)病率有所降低［22］。吡格列酮在這些動(dòng)物身上降低胰腺癌發(fā)病率的同時(shí)也能夠降低患膽管癌風(fēng)險(xiǎn)并誘導(dǎo)脂蛋白脂肪酶的表達(dá)。另一項(xiàng)體內(nèi)研究證明羅格列酮治療可以減少人類胰腺癌裸鼠異種移植瘤大小并減少微脈管密度［23］?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)可以證明PPARy在胰腺癌細(xì)胞增殖、分化和侵襲性中的作用。

2．2 胰腺癌中的分子損傷及與PPARy和UPS的關(guān)系 在胰腺癌常見分子病變包括在K-RAS激活突變、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶突變、P16INK4A分子的功能喪失、P53純化突變和Smad4失活突變［24］。蛋白質(zhì)和UPS監(jiān)管的參與這些病變的途徑與PPARy相互連接。

K-RAS激活突變是胰腺癌中的早期事件，有重要的促癌作用［25-26］，激活的PPARy對K-RAS引起的級聯(lián)反應(yīng)起抑制作用。其他激活K-RAS信號的下游組件，如RAF激酶、ERK1和ERK2、ERK3，調(diào)節(jié)亞基P85PI3K，蛋白激酶都是泛素化的監(jiān)管對象。CDK抑制劑P16INK4A分子是細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)器，通過抑制CDK4/Cyclin D復(fù)合體起作用，對復(fù)合體的負(fù)調(diào)節(jié)和細(xì)胞周期在G1/S過渡期的阻滯［27］導(dǎo)致Rb蛋白的降解，失活的P16INK4A分子、細(xì)胞周期素D、Rb軸可能仍受細(xì)胞周期D的轉(zhuǎn)錄抑制因子PPARy調(diào)控。此外，這個(gè)周期蛋白是受UPS通過目標(biāo)蛋白質(zhì)泛素化降解調(diào)控的。腫瘤抑制基因P53誘導(dǎo)介導(dǎo)PPARy在各種細(xì)胞類型的凋亡，因此其失活在胰腺癌中可能干擾PPARy誘導(dǎo)凋亡的能力。然而，其他PPARy誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能不依賴P53。Smad4突變在胰腺癌中很常見，是TGFβ的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的一部分。TGFβ結(jié)扎術(shù)是其細(xì)胞表面受體TβRI和TβRⅡ激活蛋白Smad2、 Smad3、Smad4形成二聚體作為轉(zhuǎn)錄因子［28］。PPARy在不同組織的 TGFβ信號通路是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制目標(biāo)［29-30］，由于Smad4突變導(dǎo)致的通路的反常可能導(dǎo)致PPARy的上流發(fā)生胰腺癌。在一些實(shí)驗(yàn)里明顯發(fā)現(xiàn)相互監(jiān)管PPARy受體激動(dòng)劑抑制TGFβ信號，但可能代表PPARy對這些配體的單獨(dú)影響［31-32］，UPS通過降解大部分蛋白質(zhì)成分控制 TGFβ信號系統(tǒng)。此外，TGFβ結(jié)扎后內(nèi)吞作用導(dǎo)致的降解溶酶體或回收到細(xì)胞表面是受UPS監(jiān)管的［33］。其他泛素化修飾的蛋白質(zhì)與TGFβ級聯(lián)反應(yīng)不被降解的結(jié)果已經(jīng)被肯定［34］，上列的討論可以看出，影響胰腺癌的主要通路與PPARy相互關(guān)系，被UPS在多個(gè)節(jié)點(diǎn)控制。

2．3 胰腺癌中的炎癥和纖維化中PPARy和UPS所起的作用 慢性胰腺炎和肥胖癥都與胰腺癌有關(guān)聯(lián)。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是炎癥的主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)，在多個(gè)水平受UPS監(jiān)管。NF-κB存在于K-RAS下游，它可能在胰腺癌中被次級激活導(dǎo)致各種不同的信號。這些信號不僅有利于致癌作用也使炎性環(huán)境持續(xù)下去［34］。NF-κB信號導(dǎo)致目標(biāo)基因的啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄阻遏切口的組蛋白H3磷酸化，通過這一修改與切口在上游相互配合［35］。在NF-κB和PPARy之間存在著相互拮抗作用，PPARy的高表達(dá)可能與胰腺癌相關(guān)，已經(jīng)有相關(guān)機(jī)制支持PPARy拮抗NF-κB。首先，PPARy誘導(dǎo)PTEN在胰腺癌中的形成，這可能是一個(gè)重要的機(jī)制，因?yàn)槌薑-RAS突變，PTEN下調(diào)在胰腺癌細(xì)胞和腫瘤標(biāo)本是很常見的［36-37］，第二個(gè)機(jī)制涉及到直接配體依賴的NF-κB靶基因的轉(zhuǎn)錄，通過PPARy招募共抑制因子。第三種機(jī)制包括PPARy對細(xì)胞因子的下調(diào)和轉(zhuǎn)錄因子的統(tǒng)計(jì)，由NF-κB作為活化劑或效應(yīng)器。纖維化是胰腺癌中頻繁被提及的話題，并引起耐藥性為腫瘤細(xì)胞創(chuàng)建一個(gè)保護(hù)屏障，導(dǎo)致化學(xué)藥物無法穿透最低有效濃度［38］。

胰腺星狀細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和生化類似肝星狀細(xì)胞［39］，對動(dòng)物模型的研究表明星狀細(xì)胞促進(jìn)腫瘤形成［40］。PPARy激活胰腺星狀細(xì)胞導(dǎo)致體外膠原合成減少，增強(qiáng)他們對脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的生產(chǎn)［41］。細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在經(jīng)過EMT獲得屬性有助于纖維化形成和促進(jìn)耐藥性［42］。這種阻力是上皮細(xì)胞化生的天生的屬性，涉及到共同通路介導(dǎo)的化生［43］。此外，激活胰腺星狀細(xì)胞促進(jìn)干細(xì)胞表型的胰腺癌細(xì)胞，表達(dá)的蛋白質(zhì)如ABCG2，EMT在體外和體內(nèi)有致瘤性［44］。UPS是化生的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)過程，通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)［45-46］。PPARy作為TGFβ信號的拮抗劑和化生的催化劑，有望抑制這一過程。然而，另一項(xiàng)研究老鼠和老鼠腸道上皮細(xì)胞的研究得出結(jié)論，PPARy激活促進(jìn)化生過程［47］。大量的數(shù)據(jù)支持PPARy抑制炎癥反應(yīng)和纖維化，也表明核受體在癌形成抑制的有益作用。

3 治療展望

通過以上討論看出PPARy的拮抗機(jī)制對對抗腫瘤的致癌作用提供了臨床路徑，PPARy是胰腺癌的一種合理的靶向藥物。這種靶向藥物已經(jīng)在臨床開始應(yīng)用，有充足的臨床前數(shù)據(jù)支持噻唑烷二酮類在治療胰腺癌上的有效性。

大多數(shù)致癌作用相關(guān)的流程證實(shí)UPS是有效的抗腫瘤靶向藥物［48］。PPARy和UPS，盡管代表不同的靶目標(biāo)，都參與多種細(xì)胞的蛋白酶體降解過程，由數(shù)以百計(jì)的細(xì)胞蛋白質(zhì)和PPARy數(shù)十個(gè)靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制其他幾個(gè)并行信號并與之互動(dòng)。因此，有必要預(yù)測標(biāo)記物來描繪出最大的先驗(yàn)概率。更具體的藥物干預(yù)也是解決方案，可以達(dá)到特定的泛素化酶的抑制。另外他們有非目標(biāo)效應(yīng)，一直是臨床前研究的障礙，因此，發(fā)展更具體的催化劑是非?？扇〉?。鑒于PPARy的重要性和UPS在調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞和他們的相互關(guān)系，這是一個(gè)值得研究的臨床課題。

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