李清寒, 丁勇, 趙志剛, 張剛, 陳峰

（西南民族大學化學與環(huán)境保護工程學院, 四川 成都 610041）

L-脯氨酰胺衍生物的合成及在不對稱催化反應中的應用

李清寒, 丁勇, 趙志剛, 張剛, 陳峰

（西南民族大學化學與環(huán)境保護工程學院, 四川 成都 610041）

以L-脯氨酸為原料, 與不同的手性胺基醇及脂肪胺反應合成了6個手性酰胺化合物, 并考查了它們在醛的不對稱烷基化反應及炔酯與三甲基鋁的不對稱偶聯(lián)反應中的催化性能, 結果表明6個化合物均有一定的催化效果. 所有目標化合物均通過熔點測定和核磁共振氫譜及碳譜分析對其結構進行確證.

L-脯氨酰胺；不對稱烷基化；不對稱偶聯(lián)

L-脯氨酸是最早發(fā)現(xiàn)的一種有效的不對稱手性催化劑, 由于其結構簡單, 自然界中含量非常豐富, 且價格低廉, 所以有機化學家對其研究比較深入. 目前脯氨酸及其衍生物在許多有機催化反應中得到了較好的應用,并且大部分反應都能夠得到比較理想的收率和高的立體選擇性, 比如：各種醛酮之間[1-4]或醛醛之間[5]以及分子內(nèi)[6]的直接Aldol反應、不對稱Mannich反應[7]、不對稱Michael加成反應[8-9]、醛或酮的α-胺氧化反應[10-11]、羰基的直接α-胺化反應[12]、Baylis-Hill-man反應[13]、醛的分子內(nèi)α-烷基化反應[14]、羰基化合物的不對稱硅腈化反應[15-16]等. 2003年,Gong 等首次報道脯氨酸衍生物脯氨酰胺類化合物可以高效地催化丙酮與醛的不對稱Aldol 反應, 其產(chǎn)物的構型與脯氨酸催化結果一致[17], 經(jīng)過對過渡態(tài)的推測和理論計算,他們認為四氫吡咯環(huán)、酰胺和羥基三者的協(xié)同作用促進了不對稱催化反應的發(fā)生, 其中形成氫鍵的能力決定了過渡態(tài)的穩(wěn)定性, 從而決定了反應的立體選擇. 雖然近年來脯氨酸及其衍生物已在許多有機不對稱催化反應中得到了很好的應用, 取得了重大發(fā)展和進步, 但是該類化合物在羰基化合物的不對稱烷基化反應及炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應制備手性丙二烯化合物的反應中卻還未見文獻報道. 為此, 為了拓展脯氨酸及其衍生物在不對稱烷基化反應及炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應中的應用, 我們在參考已有的相關文獻基礎上設計合成了一系列脯氨酰胺催化劑, 該類催化劑保留了吡咯環(huán)的剛性環(huán)狀結構, 同時又引入了酰胺和羥基兩個官能團, 這有利于形成氫鍵, 從而使其立體選擇性可能變得更強, 催化效果更好. 合成的目標化合物通過熔點測定和核磁共振氫譜及碳譜分析對其結構進行確證. 合成路線見Scheme1.

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

XRC1顯微熔點儀測定（溫度未校正); Varian400MHz核磁共振儀(Me4Si為內(nèi)標, CDCl3及CD3OD為溶劑). 所用試劑均為化學純或分析純, 除特別注明外, 未經(jīng)進一步處理.

1.2 化合物3(a-d,f)的合成

在一干燥的圓底燒瓶中加入5.5 mmol Boc保護的L-脯氨酸, 30 mL無水CH2Cl2, 1 mL無水Et3N, 用冰冷卻至0oC, 在攪拌下加入氯甲酸異丁酯0.72 mL (5.5 mmol). 加畢, 在該溫度攪拌15分鐘, 然后將相應的手性胺基醇或(R)-苯乙胺(5.5 mmol)或(R,R)-環(huán)己二胺(2.75 mmol)溶于無水CH2Cl2中, 在攪拌下向該溶液中緩慢加入. 加畢, 撤去冰浴, 室溫攪拌反應, TLC跟蹤至反應完全. 反應畢, 將該反應液旋蒸至干, 加入10 mL水, 用CH2Cl2(3×15 mL)萃取, 合并有機層. 然后分別用 1 M KHSO4溶液, 飽和NaHCO3, 飽和NaCl溶液洗滌有機層, 無水Na2SO4干燥.干燥畢, 將該溶液濃縮至干, 向剩余物中加入10 mL CH2Cl2, 5 mL TFA攪拌1小時. 反應畢, 用2 M NaOH溶液中和該反應液至PH = 8-9, 用CH2Cl2(3×15 mL)萃取, 有機層用飽和NaCl溶液洗滌, 無水Na2SO4干燥. 干燥畢, 將該溶液濃縮至干, 經(jīng)柱層析分離得到相應的手性酰胺化合物3(a-d,f).

路線1 化合物3(a～d,f,g)的合成路線Scheme1 Synthetic route of compounds 3(a～d,f,g)

3a[18]:淺黃色粘稠固體, 收率73%.1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.67 (m, 2H), 1.82 (s, J = 6 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.51 (bs, 2H), 3.76 (m, 3H), 4.99 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 175.5, 139.3, 128.5, 127.4, 126.4, 66.2, 60.3, 55.3, 47.0, 30.5, 25.9.

3b: 白色固體, 收率75%; m.p. 126-127oC（文獻[19]值：m.p. 127-128oC）; [α]25D= -112.0 (c = 1.1, CHCl3) [文獻[19]值：[α]25D= – 111.6o(c =1.0, CHCl3)];1HNMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.65-1.70 (sep, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80- 1.90 (m, 1H), 2.05–2.15 (m, 1.H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.71-3.42 (br s, 1H), 3.73 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H,), 7.25- 7.35 (m, 5H), 7.65 (br d, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz) : δ 175.9, 140.8, 127.9, 127.3, 126.4, 76.8, 60.4, 50.9, 47.2, 30.6, 26.1, 14.9.

3c: 白色固體; 收率 79%; m.p.155-157oC; [α]25D= -73.0o(c =1.4, CHCl3) [文獻[18]值：[α]25D= - 72.0o(c =1.3, CHCl3)];.1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 175.4, 146.1, 145.1, 128.2, 128.0, 126.7, 126.6, 125.8, 125.6, 80.4, 60.3, 52.9, 47.0, 30.4, 25.7, 15.2.

3d: 白色固體; 收率: 74%; m.p.142-145oC（文獻[17]值: m.p. 141.7-144.8oC）; [α]25D= -23.0 (c= 0.51, CH3CH2OH) [文獻[17]值：[α]25D= – 23.8o(c =0.52, CH3CH2OH)];1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37(m,1H), 1.56 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.94 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 10H);13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ 174.2, 142.2, 140.0, 128.5, 128.47, 128.44, 128.1, 127.8, 127.6, 76.8, 60.9, 59.3, 47.3, 31.2, 25.9.

3f: 白色固體；收率：73%；m.p. 174-175oC（文獻[16]值：m.p. 175.0-175.8oC）;[α]25D= - 41.7o(c = 1.65, CH2Cl2) [文獻[16]值：[α]25D= – 42.3o(c =1.68, CH2Cl2)];1H NMR (CDCl3,400MHz): δ 1.35 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 2.87-3.00 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 7.64 (s, 2H).13C NMR (CDCl3,100MHz): δ 175.3, 60.4, 52.9, 47.0, 32.3, 30.6, 25.9, 24.8.

1.3 化合物3g的合成

在一干燥的圓底燒瓶中加入手性酰胺3e (5.2 mmol), K2CO3(10.5 mmol), 無水CH3CN (20 mL), 在攪拌下加入二溴丙烷(2.6 mmol). 加畢, 回流攪拌反應, TLC跟蹤至反應完全. 反應畢, 冷卻至室溫, 向反應液中加入30 mL乙酸乙酯, 30 mL水. 分離有機層, 有機層用飽和NaCl溶液洗滌, 無水Na2SO4干燥. 經(jīng)柱色譜分離（乙酸乙酯/石油醚＝1:3）, 得一淺黃色固體. 收率：73%；m.p.113-114(文獻[20]值：m.p.114-115oC); [α]25D= –161.0o(c =0.5, CHCl3)[文獻[20]值：[α]25D= –160.2o(c =0.5, CHCl3) ];1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.68-1.83 (m, 8H), 2.07-2.21 (m,2H), 2.31 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.05 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.0Hz, 2H), 5.10-5.14 (m, 2H), 7.27 -7.37 (m, 10H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz,2H);.13C NMR (CDCl3,100 MHz): δ 173.8, 143.4, 128.6, 127.1, 125.8, 67.7, 54.2, 54.0, 47.6, 30.5, 28.5, 24.2, 22.2.

2 化合物3(a-d,f,g)的催化性能研究

2.1 化合物3(a-d,f,g)催化iBuMgCl及nBuMgCl與苯甲醛的不對稱加成反應.

向干燥的反應試管中加入手性酰胺配體3 (0.05 mmol), 抽真空干燥, 用氮氣臵換三次, 于氮氣保護下加入Ti(OiPr)4(1.0 mmol), 1.0 mL THF, 室溫攪拌反應1小時. 將反應混合物冷至0oC后, 加入iBuMgCl或nBuMgCl (1 M in THF, 1.0 mmol)和1.0 mL THF, 攪拌0.5 h后, 加入苯甲醛 (0.5 mmol). 加畢, 維持0oC, 反應5h, 加入飽和NH4Cl水溶液萃滅反應, 加入乙酸乙酯, 分出有機層, 水層用乙酸乙酯萃取（2×15mL）, 合并有機層, 無水MgSO4干燥, 過濾除去MgSO4, 將有機層濃縮, 殘留物經(jīng)快速柱層析 (石油醚：乙醚= 10:1) 得相應的手性二級醇5.

路線2 苯甲醛的不對稱加成反應Scheme 2 Asymmetric Additionsof Benzaldehyde

表1 手性鈦催化劑3催化苯甲醛與nBuMgCl及iBuMgCl的不對稱加成反應aTab.1 AsymmetricnBuMgCl andiBuMgCl Additions to Benzaldehyde Catalyzed by a Titanium Catalyst of Chiral Compouns 3.a

2.2 化合物3(a-d,f,g)催化炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應.

向干燥的反應試管中加入手性酰胺配體3 (0.05 mmol), K2CO3(0.5 mmol), NiCl2(0.05 mmol), 抽真空干燥,用氮氣臵換三次, 于氮氣保護下加入1.0 mL THF, 室溫攪拌反應0.5 h. 在室溫加入Me3Al (1 M in Toluene, 0.3 mmol)和1.0 mL THF, 攪拌0.5 h后, 加入炔基酯6 (0.5 mmol). 加畢, 于室溫反應20 h. 加入飽和NH4Cl水溶液萃滅反應, 加入乙酸乙酯, 分出有機層, 水層用乙酸乙酯萃?。?×15mL）, 合并有機層, 無水MgSO4干燥, 過濾除去MgSO4, 將有機層濃縮, 殘留物經(jīng)快速柱層析 (石油醚：乙酸乙酯= 50:1) 得相應的手性丙二烯化合物7.

路線3 炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應Scheme 3 Asymmetric cross-coupling of propargylic carbonates react with Trimethylaluminum.

表2 手性鎳催化劑3催化炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應aTab.2 Asymmetric cross-coupling of propargylic carbonates react with Trimethylaluminum catalyzed by a Nickel catalyst of chiral compouns 3.a

3 結果與討論

本文合成的6個化合物3(a-d,f,g)其結構組成均經(jīng)過1H NMR和13C NMR得到確證, 合成的產(chǎn)物即為標題化合物. 并初步考查了所合成的6個手性酰胺化合物在醛的不對稱烷基化及炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應中的催化效果.

3.1 手性酰胺配體3對醛的不對稱烷基化反應的影響

以THF為溶劑, 0.5 mmol苯甲醛, 1.0 mmoliBuMgCl或nBuMgCl為標準反應(Scheme 2), 分別初步考察了手性酰胺配體3與Ti(OiPr)4所形成的鈦配合物催化劑對醛的不對稱烷基化反應的影響. 結果表明, 當用不同結構的手性酰胺3配體 (10 mol%), 添加Ti(OiPr)4(1.0 mmol)催化苯甲醛與iBuMgCl及nBuMgCl的不對稱加成反應時, 經(jīng)過5 h反應可以達到65-83%的轉(zhuǎn)化率, 目標化合物的對映選擇性為2- 28% ee (Table 1, entries 1-8). 雖然在初步的試驗中, 目標化合物的對映選擇性最高只有21%, 但這也足以說明該類配體對醛的不對稱烷基化反應具有一定的催化效果,而且通過更進一步的優(yōu)化手性酰胺3的結構、反應溶劑、金屬、添加劑等條件, 有可能找到一個催化效果較好的手性酰胺配體, 從而找到一類對醛與烷基格林納的不對稱烷基化反應有較好催化效果的新合成方法.

2.2 手性酰胺配體3對炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應的影響

以THF為溶劑, 0.5 mmol 苯炔基酯, 0.3 mmol Me3Al (1 M in Toluene)為標準反應(Scheme 3), 分別初步考察了手性酰胺配體3與NiCl2所形成的金屬配合物催化劑對苯炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應的影響. 結果表明,當用不同結構的手性酰胺3配體 (10 mol%), NiCl2(10 mol%), 添加K2CO3(0.5 mmol)催化苯炔基酯與Me3Al的不對稱偶聯(lián)反應時, 室溫反應20 h可以達到41-76%的轉(zhuǎn)化率, 目標化合物的對映選擇性為5-30% ee（Table 2, entries 1-6). 這表明該類配體對這一類新的不對稱偶聯(lián)反應有一定的催化效果. 但由于所考察配體的數(shù)量及結構有限, 所以未能得到很好的催化效果. 這也為該類新的不對稱偶聯(lián)反應提供了一個有效的新合成方法, 而且通過進一步的優(yōu)化配體結構、反應溶劑、配位金屬、堿等反應條件, 完全有可能得到較高的對映選擇性, 從而為該類新的不對稱偶聯(lián)反應尋找到一個催化效果很好的合成方法.

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Synthesis and application of L-Pyrrolidine-2-carboxamide derivatives in asymmetric catalytic reaction

LI Qing-han, DING Yong, ZHAO Zhi-gang, ZHANG Gang, CHEN Feng
（School of Chemistry and Environmental Protection Engineering, Southwest University for Nationalities, Chengdu 610041, P.R.C.）

Six L-Pyrrolidine-2-carboxamide derivatives3(a-d,f,g)were synthesized from L-Pyrrolidine-2-carboxylic acid react with different chiral aminoalcohol and aliphatic amino. Their catalysis was evaluated in asymmetric alkylation of aldehydes and asymmetric cross-coupling of propargylic carbonates react with Trimethylaluminum. The result indicated that the compounds exhibited different catalysis in asymmetric catalytic reaction. Their structures have been determined by1H NMR and13C NMR data.

L-Pyrrolidine-2-carboxamide derivative; asymmetric alkylation; asymmetric cross-coupling

O621.3

A

1003-4271(2014)04-0499-05

10.3969/j.issn.1003-4271.2014.04.05

2014-05-19

李清寒(1972-), 男, 漢族, 四川中江人, 博士后, 副教授, 碩士生導師, 主要從事生物有機、金屬有機和不對稱合成研究. E-mail: lqhchem@163.com.

西南民族大學中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項基金(No.12NZYTD03); 西南民族大學2013年研究生學位點建設項目(No. 2013XWD-S0703); 西南民族大學校學術帶頭人培養(yǎng)基金(No.381010).