劉紹華邱燕玲李湘玲刁詩光肖小兵邱建武謝國粦曾雅麗黃冬梅張志

硫酸鎂佐治重型手足口病的臨床研究*

劉紹華①邱燕玲①李湘玲①刁詩光①肖小兵①邱建武①謝國粦①曾雅麗①黃冬梅①張志①

目的：通過重型手足口?。℉FMD）患兒靜滴硫酸鎂治療前后相關因素變化的臨床觀察研究，為早期重癥手足口病患兒硫酸鎂干預治療提供理論依據(jù)。方法：以30例重型HFMD患兒為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和治療組各15例，對照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎上加用靜脈滴注25%硫酸鎂60～80 mg/（kg·d）。連續(xù)觀察記錄兩組患者的心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、神經系統(tǒng)受累時間及住院時間。結果：所有重型HFMD患兒均治愈，兩組治療72 h后的HR、MAP水平均有不同程度降低，但兩組間均無明顯差異（P＞0.05），對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義，而治療組較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，治療組治療72 h后神經系統(tǒng)受累時間較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：硫酸鎂能降低早期重癥手足口病患兒交感神經興奮度，可防治重型HFMD患兒進一步惡化。

手足口病； 重癥； 硫酸鎂； 早期治療

手足口?。℉and-food-mouth disease，HFMD）是由20余種腸道病毒（EV）感染引起的常見傳染病，按照衛(wèi)生部手足口病診治指南（2011版）標準及專家共識[1-2]，重癥分為重型（臨床分期為2期）和危重型（臨床分期為3、4期）。重型可引起一系列神經系統(tǒng)病變，如無菌性腦膜炎、腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎、脊髓灰質炎樣綜合征等[3]。由于不易與早期危重型鑒別，極易導致少數(shù)重型向危重型惡化，造成后遺癥甚至死亡。有關引起該病的發(fā)病機制仍不很明確，有研究表明，EV可能起先破壞下丘腦、腦干、頸段脊髓等中樞部位，造成該部位損傷，從而觸發(fā)了交感神經興奮，并促使自主神經功能紊亂，產生“兒茶酚胺風暴”，是NPE（神經元源性肺水腫）的始動和中心機制，鎂是天然的鈣通道阻滯擴張血管劑，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂治療重癥破傷風可抑制兒茶酚胺過度釋放[4]。本研究對重型HFMD患兒是否靜滴硫酸鎂治療前后相關影響因素的變化進行對比分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2013年7月-2014年4月符合納入和排除標準的重癥手足口病患兒30例，男20例，女10例，年齡6個月～4歲，平均（24.16±8.75）個月，其中精神差5例，煩躁10例，嗜睡2例，嘔吐3例，抽搐2例，驚跳23例。入選患兒均符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南（2010年版）》[2]（以下簡稱《指南》）及《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）》[1]（以下簡稱《共識》）中手足口病神經系統(tǒng)受累診斷標準（表現(xiàn)為精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動、急性肢體無力、頸項強直等），于發(fā)病同時或1周內出現(xiàn)神經系統(tǒng)受累，符合其中任何一條或以上神經系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)即可視為重癥手足口病患兒。所有治療方案均經患者家屬知情同意后進行。按照隨機數(shù)字表法將所有患兒分為對照組和治療組各15例。兩組患兒的性別、年齡、病程、病情嚴重程度等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 納入標準 （1）年齡≥6月；（2）能夠配合治療者；（3）急性起病者，起病病程＜5 d；（4）住院時間≥3 d；（5）入院前未使用硫酸鎂。

1.3 排除標準 （1）不能夠配合治療者，或治療過程中出現(xiàn)煩躁、低血壓等不良反應，中途中斷實驗的患兒；（2）治療過程中，感染其他疾病者或合并其他疾病，病程較長的患兒；（3）既往有慢性或先天性疾病的患兒；（4）已進入危重型患兒。

1.4 治療方式及方法 對照組采用基礎治療，抗病毒：利巴韋林；地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d）抗炎退熱，熱退后減量停用；予甘露醇0.5～1.0 g/kg降顱壓，4～6 h/次，根據(jù)循環(huán)、呼吸情況，必要時加用呋塞米利尿；維持水電平衡、補充能量，合并心肌損害的予肌苷營養(yǎng)心肌治療。治療組的基礎治療同對照組，同時予靜脈滴注25%硫酸鎂（60～80 mg/kg）（國藥集團容生制藥有限公司生產，批準文號：12120641），加入5%葡萄糖液（硫酸鎂濃度為2.5 mg/mL）輸液泵維持2～3 h，1次/d，療程5～7 d。

1.5 觀察指標 兩組均于用藥前及用藥后嚴密監(jiān)測生命體征，包括體溫、脈搏、呼吸、血壓、神經系統(tǒng)受累持續(xù)時間（嘔吐、驚跳、肢體抖動、嗜睡）等；脈搏、呼吸、血壓經心電監(jiān)護儀監(jiān)測；臨床癥狀及體征變化由兩位主治醫(yī)師以上職稱人員觀察記錄。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對臨床資料和實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。正態(tài)分布計量資料采用（±s）表示，組間均數(shù)比較方差齊者采用成組t檢驗分析，組內均數(shù)比較采用配對t檢驗分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

全部患兒均完成實驗，未出現(xiàn)低血壓等不良反應，也未出現(xiàn)神經源性肺水腫、循環(huán)衰竭、急性遲緩性癱瘓等病情加重情況，均痊愈出院。

2.1 兩組EV71陽性情況及其他病原學檢出情況的比較 所有患兒均行實驗室病原學檢測，其中EV71陽性14例（46.7%），CoxAl6陽性4例（13.3%），其他EV感染6例（20.0%），陰性6例（20.0%）。兩組的EV71陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.464），見表2。

2.2 兩組治療前后HR、MAP水平的比較 兩組治療72 h后的HR、MAP水平均有不同程度降低，但兩組間均無明顯差異（P＞0.05），對照組治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義，而治療組較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組EV71陽性情況及其他病原學檢出情況的比較 例

表3 兩組治療前后HR、MAP水平的比較（±s）

表3 兩組治療前后HR、MAP水平的比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05

組別 時間 HR（次/min） MAP（kPa）對照組（n=15） 治療前 116.54±8.29 8.49±0.55治療72 h后 110.49±8.27 8.25±0.39治療組（n=15） 治療前 120.02±10.72 8.82±0.60治療72 h后 112.36±7.52* 8.36±0.48*

2.3 兩組治療前后神經受累時間及住院時間的比較 治療組的神經受累時間明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療前后神經受累時間及住院時間的比較（±s） d

表4 兩組治療前后神經受累時間及住院時間的比較（±s） d

組別 神經受累時間 住院時間對照組（n=15） 4.84±2.31 6.67±1.70治療組（n=15） 3.32±1.57 6.15±1.63 t值 2.108 0.855 P值 0.044 0.400

3 討論

小兒重癥手足口病以腸道病毒71型（EV71）感染引起較多，但臨床上以其他腸道病毒引起重癥的也不少數(shù)，本研究同期住院的重型手足口病病原學陽性的30例中，EV71占46.7%，CoxA16占13.3%，其他腸道病毒占20.0%，與文獻[5]報道類似。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，EV71感染重癥患兒從3期癥狀體征至死亡為6.9 h，從2期癥狀體征至死亡為32.6 h[6]。所以，阻止2期向3期轉化，是防治重型HFMD患兒轉入危重型進一步惡化的關鍵。

早期干預是救治成功的關鍵。隨著人們搶救意識的增強及呼吸機的廣泛使用，循環(huán)功能衰竭已成為危重癥手足口病的主要死亡原因，早期給予恰當?shù)难h(huán)支持（特別是血管活性藥）是降低病死率的關鍵[5]。結合發(fā)病機制：重癥HFMD患兒中樞神經系統(tǒng)損害，破壞了腦組織（尤其是腦干）特定的具有調節(jié)功能的結構，交感-腎上腺髓質系統(tǒng)隨即調動，使血中兒茶酚胺分泌驟然增加，并作用于中樞神經系統(tǒng)，使機體處于應激狀態(tài)，導致血中NSE水平升高，心臟缺血，心律紊亂，心肌酶增高等改變，從而心肌收縮舒張功能降低、射血分數(shù)降低、心臟衰竭[7]。尸體解剖發(fā)現(xiàn)，心臟標本顯示輕度充血水腫而非炎癥、壞死或出血，這些表明循環(huán)功能障礙是神經源性的，它并沒有引起心肌炎[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，早期給予血管活性藥硫酸鎂72 h后，治療組患兒兒茶酚胺部分成分（NE、DA）、CK-MB水平較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），并且與應激相關的血糖、白細胞數(shù)、HR、MAP水平在治療72 h后，治療組較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而對照組差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，硫酸鎂是兒科的傳統(tǒng)老藥，使用范圍廣泛、安全，涉及支氣管哮喘、新生兒持續(xù)肺動脈高壓、鎮(zhèn)靜止抽等方面。本研究采用該藥治療重型HFMD，相對于對照組，硫酸鎂降低HR、MAP水平更顯著，神經系統(tǒng)受累時間明顯減少，對于降低過激應激反應、避免交感神經過度興奮具有一定的促進作用，可防治重型HFMD患兒進一步惡化。

[1]衛(wèi)生部手足口病臨床專家組.腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識[J].中華兒科雜志，2011，49（9）：675-678.

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病診療指南（2010年版）[J].國際呼吸雜志，2010，30（24）：1473-1475.

[3]俞蕙.兒童手足口病重癥病例的臨床早期識別[J].中華兒科雜志，2012，50（4）：284-285.

[4] Thwaites C L，Yen L M，Cordon S M，et al.Effect of magnesium sulphate on urinary catecholamine excretion in severe tetanus[J]. Anaesthesia，2008，63（7）：719-725.

[5]熊小雨，劉春峰，王麗杰，等.危重癥手足口病的循環(huán)障礙特點及其治療[J].中華兒科雜志，2012，50（6）：435-439.

[6]韋丹，蔣敏，歐維琳，等.感染腸道病毒71型14例死亡病例病理特征與臨床分期反思[J].中國循證兒科雜志，2013，8（2）：81-86.

[7]何顏霞，付丹.EV71感染相關神經源性肺水腫和心肺衰竭[J].臨床兒科雜志，2008，26（12）：1087-1090.

[8] Jiang M，Wei D，Ou W L，et al.Autopsy findings in children with hand，foot，and mouth disease[J].N Engl J Med Overseas Ed，2012，367（1）：91-92.

The CIinicaI Study of Magnesium SuIphate in Treatment of ChiIdren with Severe Hand-foot-mouth Disease/

LIU Shao-hua，QIU Yan-Iing，LI Xiang-Iing，et aI.//MedicaI Innovation of China，2014，11（23）：027-029

Objective：To investigate clinical observation and research relevant factors changes severe HFMD children before and after intravenous infusion of Magnesium sulfate treatment，providing a theoretical basis for early magnesium sulfate intervention therapy in children with severe HFMD（hand foot and mouth disease）.Method：Thirty children who were diagnosed as severe HFMD were selected in this study.The subjects were randomly divided into the treatment group and the control group，15 cases in each group.The control group was given routine treatment based on their symptoms，the treatment group was given intravenous infusion of 25% magnesium sulfate 60-80 mg/（kg·d） on the basis of routine treatment.The HR，MAP，nervous system involvement and hospitalization time of patients in two groups were continuously observed and and recorded.ResuIt：All children with severe HFMD were cured，the levels of HR，MAP in the two group were decreased in different degree 72 h after treatment，but there were no significant difference between the two groups（P＞0.05），the control group had no significant difference，while the treatment group 72 h after treatment were significantly lower than before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Compared with the control group，the CNS involvement duration in the treatment group 72 h after treatment was significantly shorter than that of control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.ConcIusion：Early magnesium sulphate treatment can attenuate the excitation of the sympathetic nervous system，it may be useful to effectively prevent severe HFMD from further deterioration.

Hand-foot-mouth disease； Severe case； Magnesium sulphate； Early treatment

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.23.008

2014-05-30） （本文編輯：歐麗）

廣東省醫(yī)學科學技術研究基金項目（A2013717）；韶關市衛(wèi)生局立項課題（Y13143）

①汕頭大學醫(yī)學院附屬粵北人民醫(yī)院 廣東 韶關 512026

邱燕玲

First-author’s address：The AffiIiated Yuebei PeopIe’s HospitaI of Shantou University MedicaI CoIIege，Shaoguan 512026，China