陳忠鋒張建偉夏楠楠何兵

活性維生素D聯(lián)合ARB對(duì)早期糖尿病腎病微量白蛋白尿療效觀察*

陳忠鋒①?gòu)埥▊ア谙拈俸伪?/p>

目的：觀察活性維生素D聯(lián)合ARB對(duì)早期糖尿病腎病微量白蛋白尿的療效。方法：選取2011-2013年在本院就診的45例符合早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為ARB治療組（A組）、活性維生素D治療組（B組）、ARB聯(lián)合活性維生素D治療組（C組）各15例，各組患者均給予常規(guī)糖尿病治療。療程16周，觀察比較各組治療前后尿微量白蛋白（U-mAlb）、血TGF-β1指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療16周后，各組尿微量白蛋白、血TGF-β1水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中聯(lián)合治療組尿微量白蛋白、血TGF-β1水平下降最明顯（P＜0.05）。結(jié)論：活性維生素D可以減少早期糖尿病腎病尿微量白蛋白，減輕腎臟纖維化，且聯(lián)合ARB治療后療效更為顯著，值得臨床推廣。

糖尿病腎?。?活性維生素D； ARB； 微量白蛋白尿； 血TGF-β1

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是最常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，而且現(xiàn)在已經(jīng)成為導(dǎo)致終末腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）首位病因。糖尿病腎病早期主要表現(xiàn)為腎小球的高濾過(guò)狀態(tài)和微量白蛋白尿，如病情繼續(xù)發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性的蛋白尿，甚至是大量蛋白尿，則提示病情無(wú)法逆轉(zhuǎn)，并直至出現(xiàn)終末腎臟病[1]。因此，對(duì)早期糖尿病腎病患者降低其微量白蛋白尿水平，對(duì)延緩腎臟病的發(fā)展十分關(guān)鍵。近些年研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D具有減少蛋白尿，抑制腎臟纖維化，延緩腎臟病進(jìn)展的作用。血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）有減少腎小球囊內(nèi)壓和蛋白尿作用，現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療糖尿病腎病。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（Transforming growth factor，TGF-β1）是被公認(rèn)為參與導(dǎo)致腎臟纖維化的主要致病因子。因此本文通過(guò)對(duì)ARB聯(lián)合活性維生素D對(duì)早期糖尿病腎病微量白蛋白尿、血TGF-β1影響進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供新思路，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011-2013年在本院就診的45例早期糖尿病腎病患者，所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且按照Mogensen的糖尿病腎病臨床分期標(biāo)準(zhǔn)符合糖尿病腎病Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性腎小球疾病、其他繼發(fā)性腎臟病、合并急慢性炎癥性疾病、心力衰竭、酮癥酸中毒等引起蛋白尿增加因素者，且入組前1個(gè)月未使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、維生素D治療者。其中男28例，女17例，平均年齡（41.31±12.18）歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為ARB治療組（A組）、活性維生素D治療組（B組）、ARB聯(lián)合活性維生素D治療組（C組）各15例。各組患者的年齡、性別、病程、糖化血紅蛋白等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料的比較

1.2 方法 各組患者均給予糖尿病常規(guī)治療，使FPG≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L。A組口服纈沙坦膠囊，80 mg/次，2次/d；B組口服骨化三醇膠丸（蓋三醇，0.25 μg×10粒/盒，青島海爾藥業(yè)有限公司，下同），0.25 μg/次，1次/d；C組口服纈沙坦膠囊，80 mg/次，1次/d，并同時(shí)口服骨化三醇膠丸，0.25 μg/次，1次/d。各組血壓均控制在130/80 mm Hg以內(nèi)，血壓控制不佳者加用CCB等其他類降壓藥物，但不增加ARB藥物應(yīng)用。療程16周，記錄患者一般情況，觀察檢測(cè)指標(biāo)變化，評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法 觀察各組治療前后尿微量白蛋白（U-mAlb）水平，用ELISA方法觀察治療前后血TGF-β1指標(biāo)變化。血TGF-β1選用TGF-β1 ELISA測(cè)定試劑盒（購(gòu)自晶美生物醫(yī)學(xué)工程有限公司），按說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后尿微量白蛋白、血鈣和血磷的比較 治療16周后，各組尿微量白蛋白水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中聯(lián)合治療組尿微量白蛋白下降最明顯（P＜0.05）。聯(lián)合治療組較ARB治療組和活性維生素D治療組尿微量蛋白下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ARB治療組和活性維生素D治療組間尿微量白蛋白下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；钚跃S生素D治療組和聯(lián)合治療組治療前后血鈣、血磷未見(jiàn)明顯升高、降低，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組治療前后尿微量白蛋白、血鈣和血磷的比較（±s）

表2 各組治療前后尿微量白蛋白、血鈣和血磷的比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05；△與C組比較，P＜0.05

2.2 各組治療前后血TGF-β1水平的比較 治療16周后，各組血TGF-β1水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中聯(lián)合治療組血TGF-β1下降最明顯（P＜0.05）。聯(lián)合治療組的血TGF-β1水

平較ARB治療組和活性維生素D治療組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ARB治療組和活性維生素D治療組間的血TGF-β1水平下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 各組治療前后血TGF-β 1水平的比較（±s） ng/mL

表3 各組治療前后血TGF-β 1水平的比較（±s） ng/mL

*與治療前比較，P＜0.05；△與C組比較，P＜0.05

組別 治療前 治療后A組（n=15） 151.53±30.11 125.73±22.15*△B組（n=15） 153.03±27.48 124.19±20.21*△C組（n=15） 163.12±35.50 118.40±26.12*

3 討論

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是最常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腎小球和腎小管的基底膜增厚，進(jìn)而出現(xiàn)腎小球高濾過(guò)和微量蛋白尿，逐漸發(fā)展為蛋白尿、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，最導(dǎo)致終末期腎病。蛋白尿是導(dǎo)致糖尿病腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此減少早期糖尿病腎病患者蛋白尿可延緩期疾病進(jìn)展[3]。

DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)公認(rèn)的最重要的參與因素是RAAS系統(tǒng)的激活。現(xiàn)ACEI和ARB已被廣泛用于DN的治療，從而起到減少腎小球囊內(nèi)壓，減少蛋白尿，延緩腎臟病進(jìn)展的作用。但應(yīng)用ACEI和ARB會(huì)造成腎素的代償性增加，這使得該類藥物的臨床應(yīng)用受到了局限。

近些年研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D除參與調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，還參與了肌力、平衡功能、免疫系統(tǒng)、細(xì)胞的增殖和分化等生理過(guò)程[4-5]。Zhang等[6]通過(guò)對(duì)敲除維生素D受體的小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，給予外源活性維生素D干預(yù)后能夠減少蛋白尿，延緩腎臟進(jìn)展。Tan 等[7]對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，活性維生素D類似物可減輕腎間質(zhì)纖維化，聯(lián)合ACEI類藥物后能進(jìn)一步減輕腎間質(zhì)纖維化程度，活性維生素D可以削弱ACEI導(dǎo)致的腎素表達(dá)代償性增多這一現(xiàn)象，協(xié)同發(fā)揮對(duì)RAAS系統(tǒng)的抑制作用[8]。本文通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用活性維生素D后可以減少早期糖尿病腎病微量白蛋白尿水平，且活性維生素D聯(lián)合ARB組較單純ARB、活性維生素D治療組能更明顯地降低患者的尿微量白蛋白水平。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）是一個(gè)現(xiàn)公認(rèn)的強(qiáng)力的致纖維化因子，與糖尿病腎病腎臟纖維化和腎功能惡化過(guò)程密切相關(guān)[9-10]。血管緊張素Ⅱ和糖基化蛋白的增多均會(huì)上調(diào)TGF-β1，加重腎臟損傷[11]。在對(duì)幾種不同的腎臟病模型中觀察到維生素D可以抑制TGF-β1的表達(dá)[12]。這可能與活性維生素D可以抑制RAAS系統(tǒng)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、SMAD3的表達(dá)有關(guān)[13-14]。本文研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用活性維生素D后可使糖尿病腎病患者血中TGF-β1水平降低，聯(lián)合ARB 后TGF-β1水平下降更明顯。

活性維生素D具有多種生理功能，可以下調(diào)RAAS活性，降低促纖維化因子水平，減少蛋白尿，減輕腎臟損傷。本文通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D聯(lián)合ARB可以更有效地減少糖尿病腎病尿微量白蛋白，減輕腎臟纖維化，從而延緩糖尿病腎臟病發(fā)展，值得臨床推廣。

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Efficacy Observation of Active Vitamin D Combined with ARB on Microalbuminuria in Early Diabetic Nephropathy

/CHEN Zhong-feng，ZHANG J ian-wei，XIA Nan-nan，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（18）：009-011

Objective：To observe the efficacy of active vitamin D combined ARB on microalbuminuria in early diabetic nephropathy.Method：45 patients in accordance with the standard for early diagnosis of diabetic nephropathy in our hospital from 2011 to 2013 were selected，they were randomly divided into the ARB treatment group （the group A），active vitamin D treatment group（the group B），ARB combined active vitamin D treatment group（the group C），15 cases in each group.All patients were given conventional diabetes treatment for 16 weeks.The changes of urine albumin （U-mAlb），serum TGF-β1 before and after treatment in each group were observed and compared.Result：After 16 weeks，urinary albumin and serum TGF-β1 levels of three groups were significantly lower than before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05），the urinary albumin and serum levels of TGF-β1 in the combined treatment group decreased significantly（P＜0.05）.Conclusion：The active vitamin D can reduce microalbuminuria in early diabetic nephropathy and kidney fibrosis，the therapy is more significant when combined with ARB，is worthy of clinical promotion.

Diabetic nephropathy； Vitamin D； ARB； Microalbuminuria； Serum TGF-β1

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.18.003

2014-03-24） （本文編輯：歐麗）

河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（13A3691）

①鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 河南 鄭州 450007

②河南中醫(yī)學(xué)院

陳忠鋒

First-author’s address：Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China