陳田木劉如春譚愛春何 瓊田丹平黃淵秀高 林董 晶李 黎鄧 欣胡國清△

隔離患者對控制學校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情效果的數學模擬*

陳田木1，2劉如春2譚愛春1何 瓊1田丹平1黃淵秀1高 林1董 晶1李 黎1鄧 欣1胡國清1△

目的采用動力學模型模擬隔離措施在學校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情處理中的效果。方法根據甲型H1N1流感疾病特征和學校人口學特點，建立易感者-潛伏期-顯性/隱性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed，SEIAR）模型，對長沙市某校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情進行模擬，采用卡方檢驗評價模擬結果與實際疫情的擬合優(yōu)度，并確定模型的關鍵參數。在SEIAR模型基礎上引入隔離措施，構建易感者-潛伏期-顯性/隱性感染者-移出者-隔離者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-quarantine，SEIARQ）模型。為方便基層公共衛(wèi)生工作者，將對患者（顯性感染者）的隔離等分為10個等級（10%、20%、…、90%、100%），以評估不同隔離比例的效果。結果無干預情況下，疫情基本再生數（λ0）為5.64，疫情持續(xù)31天，人群感染率高達99.51%。在對顯性感染者采取隔離措施后，隨著隔離比例的增加，人群感染率（含顯性和隱性感染）和人群罹患率（僅含顯性感染）逐漸下降。當隔離全部顯性感染患者后，可減少63%的罹患率。在只隔離顯性感染措施時，僅當隔離比例超過30%，疫情控制效果才相對顯著。結論單純隔離患者最多能降低63%的人群甲型H1N1流感罹患率。各地公共衛(wèi)生機構應根據當地人力和物力情況，采取部分隔離（隔離比例≥30%）與其他措施相結合的方式阻斷甲型H1N1疫情的發(fā)展。

甲型H1N1流感 暴發(fā) 隔離 動力學模型 基本再生數

學校是甲型H1N1疫情暴發(fā)的高危場所。據我國各地相關報告［1-3］，絕大部分的甲型H1N1暴發(fā)疫情均發(fā)生在學校。目前，全球應對甲型H1N1流感流行的舉措主要包括藥物措施和非藥物措施兩大類：藥物措施包括預防性服藥、治療染病患者、對易感人群接種疫苗，非藥物措施包括隔離、檢疫、改善個人衛(wèi)生行為、增加社交距離（如關閉學校）、旅游限制等［4］。對絕大多數發(fā)展中國家而言，由于受財政經費和研發(fā)能力的限制，疫苗接種和預防性服用抗流感病毒等措施在疫情暴發(fā)之前及疫情發(fā)展的早期往往不具可行性，而隔離患者則起著重要的作用［5-7］。盡管目前隔離患者在我國基層被作為重要的防控手段，但在實際工作中卻存在較大的盲目性。一方面，可能由于人群隔離比例過低而起不到控制疫情的效果；另一方面，可能由于人群隔離比例過高，在現實工作中造成不必要的人力、物力浪費。

由于現實中無法制造甲型H1N1疫情的發(fā)生，就無法采用完全隨機對照試驗評價不同隔離比例的疫情控制效果。此時，國際上多采用數學模型模擬暴發(fā)疫情模擬，以定量評價干預措施的效果。盡管目前國際上已有研究采用動力學模型評估流感防控措施的效果［8-11］，但這些研究未將隔離患者措施細分，僅是粗略地將患者隔離比例分為有限幾類，研究結果對于實際工作的指導意義不大。本研究參照當前國際針對甲型H1N1流感提出的易感者-潛伏期-顯性/隱性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed，SEIAR）模型［12］，對我國基層公共衛(wèi)生機構常用的隔離措施細分，模擬不同隔離比例的效果，為我國的甲型H1N1流感疫情防控提供依據。

基本原理

1.無干預的SEIAR模型

SEIAR模型將人群分為5類［12］：易感者S、潛伏期者E、顯性感染者I、隱性感染者A和移出者R。SEIAR該模型基于以下幾個假設：

（1）由于學校內的學生均為青少年，在疾病暴發(fā)期間不會有新生入學和畢業(yè)等人口流動現象，因此不考慮人口出生、死亡、流動等種群動力學因素。在報道的學校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情中極少出現死亡病例，故本模型不考慮因病所致的死亡。

（2）一個病人一旦與易感者接觸就具有一定傳染力，傳染率系數為β；隱性感染者也具有傳染性，與易感者接觸時也能將疾病傳播給易感者，但傳染力僅為顯性感染者的m倍，0＜m≤1，則t時刻，從易感者發(fā)展為潛伏期者的速度為βS（I＋mA）。

（3）設在流行過程中，隱性感染者病例為p，顯性感染者比例則為1-p，則t時刻，從潛伏期者發(fā)展為顯性感染者和隱性感染者的速度與潛伏期人群成正比，比例系數分別為ω和（1-p）ω，ω為潛伏期的倒數。

（4）參照Longini等［13］的做法，設顯性感染者的病程和隱性感染者的感染期相等，則t時刻，從顯性感染者和隱性感染者中移出速度分別與兩者的數量成正比，比例系數均為γ，γ為病程的倒數。

由于染病、發(fā)病、恢復等原因，5類人群之間以一定速度進行動態(tài)移動（圖1）。

圖1 SEIAR模型流程圖

模型用微分方程組表示為：

2.隔離患者的SEIARQ模型：

在SEIAR模型的基礎上，本研究參照馬知恩等［14］建立的帶隔離措施的動力學模型，結合甲型H1N1流感疫情特點建立帶隔離措施的SEIARQ模型。由于隱性感染者在一起暴發(fā)疫情中難以被發(fā)現，故隔離措施只針對顯性感染者I，隔離比例為φ，隔離后的人群為Q（quarantine），則t時刻由I轉變?yōu)镼的速度為φI，由I變?yōu)镽的速度變?yōu)椋?-φ）γI。由于部分I被隔離，隔離的患者由于不與易感者接觸而不能傳播疾病，而未被隔離的部分（1-φ）仍能將疾病傳播給易感者，因此t時刻由染病者I引起的新病例速度為βS（1-φ）I。由于目前對甲型H1N1流感有效的藥物為奧司他韋和扎那米韋，在我國該類藥物價格比較昂貴、藥物生產能力有限，通常用于重癥病例的臨床治療上，在暴發(fā)疫情中很少使用，因此假設在隔離期間，患者的病情發(fā)展過程與未隔離者相同，則t時刻，從隔離者Q中移出速度為γQ。其余人群變化情況與無干預情況下相同。隔離患者的SEIAQR模型流程圖如圖2。

圖2 隔離患者的SEIARQ模型流程圖

隔離患者的SEIARQ模型微分方程為：

3.基本再生數

在傳染病暴發(fā)的數學模擬中，通常采用基本再生數（basic reproduction number，λ0）判斷疾病流行強度。它是指在易感人群中1個傳染源在其傳染期內預期直接傳播的新病例數。當λ0＜1時，疾病不會流行，染病者數量將單調下降而趨向于零，疾病將逐漸消除；當λ0＞1時，疾病出現流行?？梢愿鶕渥陨矶x、同時參照CHEN等［15］和Arino等［12］的做法，模型（1）中基本再生數基本λ0公式表達如下：

4.現患病例和新發(fā)病例

根據動力學模型原理可知，模型中I隨時間變化的曲線即為現患病例的時間分布曲線。而在我國現實疫情中所收集的信息往往僅為顯性感染（新發(fā)病例）的時間分布曲線，不包括隱性感染病例。用本研究建立的兩個模型的相關方程表達，新發(fā)病例的時間變化曲線可表示為：

其中C表示新發(fā)病例，dC/dt為新發(fā)病例隨時間變化的速度，結合方程（1）或方程（2）對方程（4）求解，可以獲得有、無隔離措施的新發(fā)病例時間分布圖。

模型數學模擬

本文以2009年9月份長沙市某校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情為實例，采用上述SEIAR模型和SEIARQ模型模擬不同隔離比例在甲型H1N1流感暴發(fā)疫情中的效果。

1.暴發(fā)疫情概況

2009年9月10日長沙市疾控部門接到報告，稱某學校發(fā)生一起甲型H1N1流感暴發(fā)疫情，該校共有學生和教職員工1434人，9月1日該校出現首發(fā)病例，之后病例數不斷增加，截至9月9日累計發(fā)病數達到32例，9月10日，疾控部門介入調查，并采取隔離治療傳染源、加強教室通風、環(huán)境消毒、健康宣教等綜合性防控措施，之后疫情逐漸趨于平緩，9月13日起無新發(fā)病例報告。

收集的資料包括9月1日至9月20日所有該校甲型H1N1流感病例資料以及學校的基本信息。病例診斷標準按照《甲型H1N1流感診療方案（2009年第三版）》［16］。

2.有、無隔離患者情況下模型的參數估計與初始值設定

無干預情況下模型參數有5個：β、ω、γ、m、p。由甲型H1N1流感特點可知［13，17］，該病潛伏期為1～7天，平均2～4天，病程為3～6天，參照Longini等［13］的做法，本文采用潛伏期為1.9天、病程為4.1天、隱性感染比例為33%、隱性感染者的傳染力為顯性感染者的一半進行模擬，因此ω＝0.5263、γ＝0.2439、P＝0.33、m＝0.5。β值需要通過模擬無干預時的疫情值獲得。具體方法為：在以上4個參數設置基礎上，采用“校準法”（calibration）設置不同的β值，運行“模型（1）”，獲得一批不同β值情況下的暴發(fā)疫情數據，然后逐一與實際甲型H1N1流感暴發(fā)疫情無干預時期（疾控未介入前）的數據進行擬合優(yōu)度檢驗，進而獲得模擬數據與實際數據最接近的β值［13］。根據學校基本信息可知，該校共有學生和教職員工1434人，則N＝1434，S0＝1433，E0＝0，I0＝1，A0＝0，R0＝0。

采取隔離患者措施情況下模型有6個參數：β、ω、γ、m、p、φ。前5者取值與無干預情況下相同。φ需要根據實際情況人為設定。本研究取φ為0.1、0.2、…、1.0進行模擬。隔離措施是在疾控部門接到報告當日開始實施，因此隔離措施開始實施時各類人群數值為9月9日時的數值，Q0＝0。有無隔離措施模型的各類參數意義和取值詳見表1。

表1 有無干預措施的流感數學模型各參數意義及其取值

3.數據處理與數學模擬

采用軟件Matlab7.1的“Simulink”模塊分別對有、無干預措施下的疫情傳播情況進行模擬。

4.無干預情況下SEIAR模型模擬結果

根據無干預情況下參數估計和初始值設定，以長沙市某校9月1日疫情數據作為初始值，以9月1日至9日疫情數據進行擬合，由擬合結果可知，當β＝0.00115時，SEIAR模型模擬結果與實際結果最為接近，模擬新發(fā)病例數與實際新發(fā)病例數經擬合優(yōu)度檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝8.77，P＝0.362），模型擬合效果較好（表2）。

表2 SEIAR模型擬合新發(fā)病例數與實際疫情比較

將擬合獲得的β值代入方程（3）可以求得λ0＝5.64，因此該起暴發(fā)疫情的傳播速度非?？?。若不采取干預措施，疫情僅持續(xù)31天，累計感染者將達到1427，累計感染率達到99.51%，疫情將在9月19日達到染病者高峰，當日的染病者（現患病例）數將達到322例。累計發(fā)病數為956例，罹患率為66.67%，疫情將在9月16日達到發(fā)病高峰，當日的新發(fā)病例數將為109例。

5.不同隔離力度的效果

為方便實際工作，本研究將對甲型H1N1顯性感染患者的隔離比例設為10個等級，從10%逐漸過渡至100%。SEIARQ模型模擬結果顯示：（1）隨著對顯性感染者隔離比例的增加，人群感染率（含顯性和隱性感染）和人群罹患率（僅含顯性感染）逐漸下降；（2）僅靠隔離顯性感染患者，并不能完全阻斷疫情的傳播。即使是隔離比例為100%，也只能減少63%的顯性感染；（3）當只隔離顯性感染措施時，僅當隔離比例超過30%，人群罹患率的減少才相對顯著（表3）。

表3 甲型H1N1不同隔離比例效果數學模擬結果

討 論

根據模型原理可知，不同的參數設置組合對模型模擬結果有一定的影響。由甲型H1N1流感特點可知［13，17］，ω、γ、m、p這4個參數存在一定的波動范圍。M ilne等［18］通過比較研究發(fā)現，盡管大量學者在流感數學建模研究中參數設置上略有不同，但最后的研究結果非常接近。目前流感的以上4個參數都有了公認的取值。國際上，大量學者［13，19］采用潛伏期為1.9天、病程為4.1天、隱性感染比例為33%、隱性感染者的傳染力為顯性感染者的一半進行數學建模研究，即ω＝0.5263、γ＝0.2439、P＝0.33、m＝0.5。本研究采用目前國際上認可度較高參數設定值進行模擬研究。

本研究發(fā)現，在無干預措施的情況下，甲型H1N1流感暴發(fā)疫情發(fā)展速度很快，基本再生數高達5.64，明顯高于全人群的基本再生數1.1～1.8［20-21］，這種差異可能是由學校人群的接觸強度遠高于普通人群所致［22］。在無干預情況下，所有易感者在31天之內將會全部染病。其中，前10天疫情發(fā)展較慢，提示“早發(fā)現、早報告、早處理”在控制學校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情中的重要性。

不同研究對于流感非藥物干預的模擬結果存在差異。一項澳大利亞的個體隨機仿真模型研究顯示，在基本再生數為2.0的流感大流行中，隔離患者僅能夠減少40%的罹患率［18］。Duerr等人的研究顯示，隔離患者和增加社交距離措施僅能減少25%的罹患率，而綜合使用隔離患者、藥物治療和增加社交距離等措施則能夠減少40%的罹患率［23］。本次模擬結果顯示，單純隔離患者能夠最多減少63%的罹患率?？紤]到現實中對全部顯性感染患者實施隔離措施難度極大，可考慮在隔離比例超過30%的情況下（具體隔離比例可根據當地部門人力和物力條件而定），輔以其他措施，如加強通風、環(huán)境消毒、健康宣教等措施。

本研究存在以下不足：首先，動力學模型是從群體角度模擬疾病傳播，未考慮個體差異，在模擬結果的精確程度上難免與現實情況出現一些偏離。其次，本研究受資料限制，未能模擬加強通風、環(huán)境消毒、健康宣教等措施的效果。未來可考慮通過專項調查獲取這些干預措施的參考信息，再通過數學模型模擬各項干預措施以及多項措施聯合的效果。再次，由于9月份我國甲型H1N1流感疫苗還未開始投入大流行的防控中，因此本文未考慮疫苗接種的效果，未來可嘗試模擬疫苗接種對甲型H1N1流感疫情的預防效果。

1.陳雄飛，董曉梅，肖新才，等.新型甲型H1N1流感癥狀持續(xù)時間及其影響因素分析.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2012，29（6）：812-815.

2.陳雄飛，李鐵鋼，柳洋，等.新型甲型H1N1流感潛伏期及其影響因素分析.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2011，28（4）：357-360.

3.林君芬，方樂，方瓊珊，等.浙江省2009年甲型H1N1流感流行特征研究.浙江預防醫(yī)學，2010，22（9）：1-4.

4.Lee VJ，Lye DC，W ilder-Sm ith A.Combination strategies for pandem ic influenza response-a systematic review ofmathematicalmodeling studies.BMC Medicine 2009，7：76.

5.龍其穗，孫立梅，郭汝寧，等.廣東省1起學校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情調查.華南預防醫(yī)學，2010，36（1）：25-29.

6.尹玉巖，王顯軍，任艷艷，等.3起學校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情流行病學分析.中國公共衛(wèi)生，2010，26（3）：263-264.

7.王為民，楊少偉，尚思淵.洛陽市某中學甲型H1N1流感暴發(fā)疫情調查.中國學校衛(wèi)生，2010，31（1）：96-97.

8.Stone L，Olinky R，Huppert A.Seasonal dynam ics of recurrent epidemics.Nature 2007，446：533-536.

9.Dushoff J，Plotkin JB，Levin SA，et al.Dynam ical resonance can account for seasonality of influenza epidem ics.PNAS，2004，101（48）：16195-16196.

10.Nichol KL，Tummers K，Hoyer-Leitzel A，et al.Modeling Seasonal Influenza Outbreak in a Closed College Campus：Impact of Pre-Season Vaccination，In-Season Vaccination and Holidays/Breaks.PLoS ONE，2010，5（3）：e9548

11.Boni MF，Manh BH，Thai PQ et al.Modelling the progression of pandem ic influenza A（H1N1）in Vietnam and the opportunities for reassortmentw ith other influenza viruses.BMC Medicine，2009，7：43.

12.Arino J，Brauer F，van den Driessche P，et al.Simple models for containment of a pandem ic.JR Soc Interface.2006，3（8）：453-457.

13.Longini IM Jr，Nizam A，Xu S，et al.Containing pandem ic influenza at the source.Science.2005，309（5737）：1083-1087.

14.馬知恩，周義倉，王穩(wěn)地.傳染病動力學的數學建模與研究.北京：科學出版社，2004.

15.Chen SC，Liao CM.Modelling controlmeasures to reduce the impactof pandem ic influenza among schoolchildren.Epidem iol.Infect，2008，136：1035-1045.

16.甲型H1N1流感診療方案.第3版.中華人民共和國衛(wèi)生部，2009.

17.流行性感冒診斷與治療指南.2011年版.中華人民共和國衛(wèi)生部，2009.

18.M ilne GJ，Kelso JK，Kelly HA，et al.A small community model for the transmission of infectious diseases：comparison of school closure as an intervention in individual-based models of an influenza pandem ic.PLoS One，2008，3：e4005.

19.Germann TC，Kadau K，Longini IM，et al.M itigation strategies for pandem ic influenza in the United States.PNAS，2006，103（15）：5935-5959.

20.Fraser C，Donnelly CA，Cauchemez S，et al.WHO Rapid Pandem ic Assessment Collaboration.Pandemic potential of a strain of influenza A（H1N1）：early findings.Science，2009，324：1557-1561.

21.World Health Organization.Transm ission dynam ics and impact of pandemic influenza A（H1N1）2009 virus.Weekly Epidemiol Rec，2009，46：481-484.

22.Chan PP，Subramony H，Lai FYL，et al.Outbreak of Novel Influenza A（H1N1-2009）Linked to a Dance Club.Ann Acad Med Singapore，2010，39：299-302.

23.Duerr HP，Brockmann SO，Piechotowski I，etal.Influenza pandem ic intervention planning using InfluSim：pharmaceutical and non-pharmaceutical interventions.BMC Infect Dis，2007，7：76.

（責任編輯：郭海強）

M athematical Simulation of the Effect of Isolation on Influenza A（H1N1）Outbreak at School

Chen Tianmu，Liu Ruchun，Tan Aichun，et al.（DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics，SchoolofPublicHealth，CentralSouthUniversity（410078）Changsha）

ObjectiveTo assess the effect of isolation on influenza A（H1N1）outbreak at school using a dynam ical model.MethodsBased on the history of influenza A（H1N1）and the demographic characteristics of school，we set up a susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed（SEIAR）model to simulate an influenza A（H1N1）outbreak at school in Changsha city.Chi-square testwas used to evaluate the goodness between simulated and actual outbreaks.In the SEIAR simulation，key parameters were determ ined based on literature.On the basis of SEIAR，we introduced‘isolation’and constructed the susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-quarantine（SEIARQ）model.To facilitate local public health practitioners，we equally divided isolation into 10 categories from 10%to 100%.ResultsWhen there was no intervention，basic reproduction number（λ0）of the influenza A（H1N1）outbreak at school in Changsha city reached 5.64；the outbreak would last31 days and 99.51%of students would be infected.When isolationswere implemented to infected persons，the population infection rate（including both symptomatic and asymptomatic infection）and the population attack rate（only including symptomatic infection）decreased gradually as the proportion of persons being isolated increased.The population attack rate would decrease by 63%when all symptomatic persons were isolated.On the condition that there wasmerely isolation beingmade，the preventative effect of isolation would bem inor unless over 30%of infected personswere isolated.ConclusionIsolation of patients can reduce up to 63%of the population attack rate of influenza A（H1N1）when there are no other interventions.Local public health agencies should be based on localhuman andmaterial resources to isolate partof infected persons（isolation ratio≥30%）along w ith taking othermeasures to prevent the development of the outbreak of influenza A（H1N1）.

Influenza A（H1N1）；Outbreak；Isolation；Dynam icalmodel；Basic reproduction numbe

本研究受湖南省衛(wèi)生廳科研項目（B2012-138）；2009教育部新世紀人才計劃項目（NCET-10-0782）；長沙市科技局科研項目（K1205028-31）資助

1.中南大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系（410078）

2.長沙市疾病預防控制中心（410001）

△通信作者：胡國清，E-mail：huguoqing009＠gmail.com