劉莉，丁麗君，秦又發(fā)，張曉春

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州市中心醫(yī)院藥劑科，隨州 441300)

·臨床藥師交流園地·

臨床藥師參與泛耐藥細(xì)菌感染治療典型病例分析

劉莉，丁麗君，秦又發(fā)，張曉春

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州市中心醫(yī)院藥劑科，隨州 441300)

探討臨床藥師參與泛耐藥細(xì)菌感染治療的方法,為臨床治療泛耐藥細(xì)菌感染積累經(jīng)驗(yàn)。臨床藥師參與泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌感染治療的典型病例分析。臨床藥師參與抗感染治療方案的制訂,有益于耐藥菌感染的控制。對(duì)于泛耐藥細(xì)菌感染應(yīng)采取擴(kuò)大藥敏范圍、多藥聯(lián)合以及中醫(yī)藥辯證治療等策略;同時(shí)應(yīng)充分重視臨床藥師在治療方案制定中的作用。

泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；泛耐藥銅綠假單胞菌；泛耐藥糞腸球菌；臨床藥師

泛耐藥細(xì)菌(pandrug-resistant bacteria,PDR)是指對(duì)所有分類的常用抗菌藥物全部耐藥的菌株,革蘭陰性桿菌對(duì)包括多黏菌素和替加環(huán)素在內(nèi)的全部抗菌藥物耐藥,革蘭陽性球菌對(duì)包括糖肽類和利奈唑胺在內(nèi)的全部抗菌藥物耐藥[1]。近年來隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,泛耐藥菌株逐漸增多,給臨床治療帶來很大困難,甚至面臨著無藥可用的局面。自2003年,我院臨床藥師開始參與臨床用藥,接受臨床疑難感染病例會(huì)診、提供用藥方案、進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)等工作,成功治療多例PDR感染患者,現(xiàn)將用藥方案的幾個(gè)典型病例報(bào)道如下。

1 泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(pandrug-resistant acinetobacter baumannii,PDRAB)感染的治療

1.1 病例介紹 患者,男,58歲,2012年2月1日因主動(dòng)脈夾層Ⅱ型在心胸外科行主動(dòng)脈弓、瓣置換術(shù),術(shù)后呼吸機(jī)輔助呼吸,入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU),給予抗感染、抗凝對(duì)癥支持治療。患者術(shù)后繼發(fā)肺部感染,痰多,無法脫離呼吸機(jī)。先后使用頭孢曲松、亞胺培南/西司他丁鈉(泰能)、替考拉寧、氟康唑(大扶康)等藥物抗感染治療效果欠佳。多次查血常規(guī)示感染象,2012年2月27日查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC):20.3×109·L-1,中性粒細(xì)胞(neutrophil,N)比例:83.17%,持續(xù)發(fā)熱。2012年2月28日體溫高達(dá)40.2℃。2月24日床邊胸部X線片示:雙下肺廣泛斑片狀影,考慮感染。2012年2月26～28日,連續(xù)3 d痰培養(yǎng)檢出:PDRAB(+++),對(duì)阿米卡星、妥布霉素、氨曲南、頭孢吡肟、頭孢哌酮、頭孢他啶、阿莫西林/克拉維酸鉀、頭孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐青霉素/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、多黏菌素B、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素均耐藥,頭孢哌酮/舒巴坦中介。根據(jù)患者的癥狀體征及藥敏結(jié)果,臨床藥師會(huì)診建議:①抗感染方案調(diào)整為頭孢哌酮/舒巴坦(1∶1)(3.0 g,靜脈滴注,q6h)+阿米卡星(0.6 g,靜脈滴注,qd)；②繼續(xù)行痰培養(yǎng),加做頭孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)；③停用奧美拉唑,使用硫糖鋁混懸液預(yù)防應(yīng)激性潰瘍；④密切監(jiān)測(cè)肝腎功能變化；⑤加強(qiáng)吸痰,促進(jìn)痰液的排出,加強(qiáng)營養(yǎng)支持；⑥做好隔離措施,避免交叉感染。5 d后,患者體溫降至37.5～38.0℃,復(fù)查血常規(guī)示,WBC 11.4× 109·L-1,N 75.20%,痰培養(yǎng)仍檢出PDRAB,但體外藥敏結(jié)果示:頭孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星具有協(xié)同作用。10 d后,患者體溫恢復(fù)正常,復(fù)查血常規(guī):WBC 10.2×109·L-1,N 73.81%,肝腎功能正常,病情明顯好轉(zhuǎn),成功脫離呼吸機(jī),轉(zhuǎn)入普通病房。提示抗感染治療有效。臨床藥師建議停用阿米卡星,頭孢哌酮/舒巴坦調(diào)整為3.0 g,靜脈滴注,bid。20 d后,患者病情好轉(zhuǎn),復(fù)查血常規(guī)正常,無發(fā)熱,多次痰培養(yǎng)未檢出細(xì)菌,傷口已愈合拆線,給予辦理出院。

1.2 分析評(píng)價(jià) 鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii,Ab)屬非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中不動(dòng)桿菌屬,是引起醫(yī)院感染的常見病原菌,尤其是有免疫缺陷和ICU的患者。主要引起醫(yī)院獲得性肺炎尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)、菌血癥、尿路感染、傷口感染等感染。其耐藥機(jī)制通常有以下4種類型:①產(chǎn)生抗菌藥物的滅活酶；②外膜蛋白缺失和外膜通透性下降；③靶位或細(xì)胞功能突變；④對(duì)抗菌藥的主動(dòng)外排泵機(jī)制[2]。對(duì)于PDRAB感染的治療,《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[3]指出應(yīng)通過聯(lián)合藥敏試驗(yàn)篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案。同時(shí)有研究證實(shí),大劑量的舒巴坦(6～8 g· d-1)對(duì)于PDRAB可能仍有效[4]。對(duì)于該例患者采用大劑量的頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星治療,取得了很好的療效,同時(shí)體外藥敏試驗(yàn)也佐證了該方案的可行性。而臨床藥師停用奧美拉唑是因有研究證實(shí):抑酸藥物的使用可升高胃內(nèi)的pH,加速胃內(nèi)細(xì)菌的生長,增加VAP的發(fā)生[5]。

2 泛耐藥銅綠假單胞菌(pandrug-resistant pseudomonas aeruginosa,PDRPA)感染的治療

2.1 病例介紹 患者,女,38歲,孕34周+4 d。2012年5月10日因死胎在全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù),術(shù)中失血2 000 mL,術(shù)后患者出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、急性腎衰竭,予入住ICU、呼吸機(jī)輔助呼吸、抗凝、輸血、床邊連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy, CRRT)、預(yù)防感染(頭孢哌酮/舒巴坦+甲硝唑)、輸注人血白蛋白等對(duì)癥支持治療。2012年5月18日,患者出現(xiàn)低熱,聽診雙肺可聞及廣泛的干濕性啰音。床邊胸部X線片示:①雙肺廣泛感染性病變；②雙側(cè)胸腔積液。多次血常規(guī)示感染象。將抗感染藥物調(diào)整為亞胺培南/西司他丁1.0 g,靜脈滴注,q12h,效果不佳。2012年5月22日,腎功能好轉(zhuǎn),暫停床邊CRRT。2012年5月22～24日連續(xù)3 d痰培養(yǎng)均檢出:PDRPA (+++),對(duì)氨曲南、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、環(huán)丙沙星、替卡西林/克拉維酸、頭孢他啶、美羅培南、左氧氟沙星、阿米卡星、復(fù)方磺胺甲 唑、妥布霉素均耐藥。2012年5月24日, ICU臨床藥師建議:①調(diào)整抗感染治療方案為乳酸環(huán)丙沙星(0.4 g,靜脈滴注,qd)+哌拉西林/他唑巴坦(2.25 g,靜脈滴注,q6h)+阿奇霉素(0.5 g,靜脈滴注, qd)；②繼續(xù)行痰培養(yǎng),建議檢驗(yàn)科加做多黏菌素B、磷霉素藥敏；③加強(qiáng)引流排痰、營養(yǎng)支持、增強(qiáng)免疫力等綜合治療措施。

2012年5月30日,患者神志轉(zhuǎn)清,精神較前好轉(zhuǎn),仍間斷發(fā)熱,體溫最高達(dá)38.3℃,間斷咳嗽,咯少量白色黏痰,血常規(guī):WBC 12.4×109,N 85.10%。全天尿量約3800mL,查腎功能示:尿素氮21.08 mmol·L-1、血肌酐213μmol·L-1、尿酸392 μmol·L-1。拔除氣管插管,轉(zhuǎn)入普通病房治療。2012年5月29日,痰培養(yǎng)檢出毛霉菌。2012年5月 30日,痰培養(yǎng)仍檢出:PDRPA(+++),對(duì)多黏菌素B、磷霉素耐藥,對(duì)環(huán)丙沙星中介,余藥仍耐藥。臨床藥師再次會(huì)診建議:①2012年5月29日痰培養(yǎng)檢出的毛霉菌為污染菌,非致病菌,暫加用朵貝爾溶液(10 mL,漱口,tid),加強(qiáng)口腔護(hù)理；②2012年5月30日痰培養(yǎng)仍檢出PDRPA,且感染癥狀體征改善不明顯,提示抗感染治療效果不太理想,結(jié)合患者腎功能,抗感染方案調(diào)整為環(huán)丙沙星(0.6 g,靜脈滴注,qd)+哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g,靜脈滴注,q8h)。阿奇霉素半衰期較長,目前使用已有6 d達(dá)到治療療程,可暫停。2012年6月9日,患者神志清楚,無發(fā)熱已有4 d。多次復(fù)查血常規(guī)已恢復(fù)正常,咳嗽、咯痰好轉(zhuǎn),痰培養(yǎng)示無細(xì)菌生長?？紤]降階梯治療,停用哌拉西林/他唑巴坦。2012年6月13日,患者神志清楚,無發(fā)熱,無咳嗽、咯痰,無腹部不適,復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能示正常,停用乳酸環(huán)丙沙星,患者出院。出院帶藥為頭孢泊肟酯膠囊,囑其服用一周后來院復(fù)查X線胸片。

2.2 分析評(píng)價(jià) PDRPA耐藥主要與該類菌高產(chǎn)染色體介導(dǎo)頭孢菌素酶(AmpC)、產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶(metallo-β-lactamase,MBL)、超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases,ESBLs)、外膜滲透性降低以及對(duì)抗生素的主動(dòng)泵出機(jī)制有關(guān)。而PDRPA的細(xì)胞膜能產(chǎn)生富有粘附性的糖蛋白構(gòu)成的生物被膜,阻止和抑制白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、抗體及抗菌藥物泵入生物被膜中殺死細(xì)菌,是造成抗菌藥物耐藥的重要原因[6]。國內(nèi)有碳青霉烯類、環(huán)丙沙星、大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等藥物聯(lián)用來治療燒傷病人PDRPA感染的報(bào)道[7],體外研究也證實(shí)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PDRPA具有殺菌作用[8]。臨床藥師認(rèn)為大劑量聯(lián)用兩種強(qiáng)效抗菌藥可能仍有效,故建議環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、阿奇霉素三藥聯(lián)用。理由如下:①因亞胺培南/西司他丁使用已達(dá)7 d,抗感染效果不佳且耐藥,故停用；②環(huán)丙沙星抗菌譜廣,對(duì)銅綠假單胞菌殺滅作用優(yōu)于其他喹諾酮類抗菌藥,同時(shí)在我院的耐藥率相對(duì)較低；③因患者急性腎衰竭,故排除聯(lián)用腎毒性較大的阿米卡星。而選用哌拉西林/他唑巴坦,其能與假單胞菌生存所必須的青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding protein,PBPs)形成多位點(diǎn)結(jié)合,對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大的抗菌作用,同時(shí)患者目前感染較重,痰培養(yǎng)雖示銅綠假單胞菌感染,但從臨床表現(xiàn)仍有混合感染的可能,選用的哌拉西林/他唑巴坦除了考慮其可以協(xié)同環(huán)丙沙星發(fā)揮抗MDR-PA的作用外,還考慮其可以加強(qiáng)對(duì)于患者可能并發(fā)感染的革蘭陽性菌的殺滅作用(其對(duì)革蘭陽性菌活性優(yōu)于頭孢哌酮/舒巴坦,故選用)；④加用阿奇霉素,因其具有破壞銅綠假單胞菌生物被膜的作用[9]以及抑制生物被膜菌產(chǎn)生ESBLs、AmpC酶的作用[10],與環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)用具有協(xié)同作用,同時(shí)建議每次靜脈滴注是阿奇霉素先用。該治療方案取得了令人滿意的結(jié)果,而且國內(nèi)外關(guān)于阿奇霉素抑制PDRPA生物被膜的劑量及療程的臨床研究鮮有報(bào)道,本例患者的成功救治為阿奇霉素聯(lián)合用于PDRPA感染的治療作出了有益的探索。

3 泛耐藥糞腸球菌(pandrug-resistant enterococcus faecalis PDREF)感染的治療

3.1 病例介紹 患者,男,64歲。4年前發(fā)現(xiàn)血糖升高并診斷糖尿病,未治療,3周前開始出現(xiàn)右足第二、三趾疼痛,伴局部紅腫,后出現(xiàn)破潰,伴黃色膿性分泌物。于2013年4月23日入住消化內(nèi)分泌科,入院后給予控制血糖、抗感染(頭孢吡肟2.0 g,靜脈滴注, tid)、傷口換藥等對(duì)癥支持治療。2013年4月28日患者開始出現(xiàn)發(fā)熱,體溫波動(dòng)約為39℃,最高溫達(dá)到39.5℃。復(fù)查血常規(guī)示:WBC 14.4×109·L-1,N 83.69%。2013年5月2～4日連續(xù)3 d傷口分泌物培養(yǎng)均檢出PDREF(+++),對(duì)高濃度的慶大霉素、鏈霉素,氨芐西林、克林霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、四環(huán)素、亞胺培南、美羅培南、呋喃妥因、萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素、奎奴普丁/達(dá)福普汀均耐藥。2013年5月5日,臨床藥師會(huì)診建議:①抗感染藥物調(diào)整為氨芐西林/舒巴坦(3.0 g,靜脈滴注,q8h)+替考拉寧(首劑量0.4 g,q12h,3次,維持劑量0.2 g,qd)；②繼續(xù)行分泌物培養(yǎng),加做氨芐西林/舒巴坦和替考拉寧聯(lián)合藥敏試驗(yàn)。行血培養(yǎng)；③黃連水煎劑500 mL(每毫升相當(dāng)于原藥材1 g)泡腳,每次30 min,tid。5 d后,臨床藥師回訪,患者仍有發(fā)熱但體溫高峰有所下降,體溫最高達(dá)38.2℃。2013年5月8日復(fù)查血常規(guī)示:WBC 11.0×109·L-1,N 78.46%,血培養(yǎng):無細(xì)菌生長。提示抗感染有效,繼續(xù)目前治療方案暫不變。10 d后,患者體溫正常,復(fù)查血常規(guī)正常,肝腎功能正常。2013年5月11日傷口分泌物培養(yǎng)仍檢出PDREF(+++),體外藥敏結(jié)果示氨芐西林/舒巴坦和替考拉寧具有協(xié)同作用。建議降階梯治療,停用替考拉寧。25 d后,患者無發(fā)熱,多次復(fù)查血常規(guī)均正常,傷口結(jié)痂愈合,無分泌物,給予辦理出院。

3.2 分析評(píng)價(jià) 糖尿病足又稱糖尿病肢端壞疽,是糖尿病患者由于并發(fā)神經(jīng)病變和各種不同程度末梢血管病變而導(dǎo)致的下肢感染、潰瘍和(或)深部組織破壞。Medical Center保肢體醫(yī)療體系對(duì)于糖尿病足的治療,推薦首先積極治療感染[11]。而糖尿病足感染常常為包括革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌在內(nèi)的多種需厭氧菌和真菌的混合病原菌感染,其中又以表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌為主。糞腸球菌為機(jī)會(huì)致病菌,主要引起泌尿道和手術(shù)傷口感染[12-13],其耐藥性很普遍。對(duì)于耐青霉素、萬古霉素糞腸球菌的治療,《熱病》提示氨芐西林/舒巴坦可能仍有效[14]。筆者在聯(lián)用氨芐西林/舒巴坦和替考拉寧(考慮對(duì)患者腎臟的保護(hù)而選用替考拉寧,而非萬古霉素)后取得了較好的抗感染效果,同時(shí)體外藥敏試驗(yàn)也證實(shí)了兩者有協(xié)同作用。有研究證實(shí)黃連水煎劑在體外對(duì)糞腸球菌有抑制作用[15],故建議用黃連水煎劑泡腳,同時(shí)手術(shù)清除壞死病灶,并加強(qiáng)換藥,有效促進(jìn)患者傷口的愈合。但其抑制病原菌生長的機(jī)制值得作進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)束語

PDR由于對(duì)絕大部分抗菌藥物已經(jīng)耐藥,故如何選擇有效的藥物成了非常棘手的難題。但對(duì)于PDR的治療仍可遵循以下策略:擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定范圍,尋找可能敏感的抗菌藥物；聯(lián)合用藥,選擇有協(xié)同作用的抗菌藥物；采取中醫(yī)藥辯證施治等綜合措施。根據(jù)臨床藥師的治療方案,上述3例患者均取得了較好的治療效果,贏得了醫(yī)生和患者的信任。

[1] MAGIORAKOS A P,SRINIVASAN A,CAREY R B,et al. Multidrug-resistant,extensively drug-resistant and pandrugresistant bacteria:an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance[J].Clin Microbiol Infect,2012,18(3):268-281.

[2] BONOMO R A,SZABO D.Mechanisms of multidrug resistance inAcinetobacter speciesandPseudomonas aeruginosa[J].Clin Infect Dis,2006,43(Suppl)2:S49-56.

[3] 陳佰義,何禮賢,胡必杰,等.中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2012,2(8):3-8.

[4] GARNACHO-MONTERO J,AMAYA-VILLAR R,GARCIAGARMENDIAJL,etal.Effectofcriticalillness polyneuropathyonthewithdrawalfrommechanical ventilation and the length of stay in septic patients[J].Crit Care Med,2005,33(2):349-354.

[5] GARVEY B M,MCCAMBLEY J A,TUXEN D V.Effects of gastric alkalization on bacterial colonization in critically ill patients[J].Crit Care Med,1989,17(3):211-216.

[6] 杜正隆,龐曉軍,韋華.治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床探究[J].中國藥房,2007,18(23):1801-1802.

[7] NING F G,ZHAO X Z,BIAN J,et al.Large-area burns with pandrug-resistantPseudomonas aeruginosainfection and respiratory failure[J].Chin Med J(Engl),2011,124(3): 359-363.

[8] 楊菁菁,孫鐵英,胡云建.泛耐藥銅綠假單胞菌的抗菌藥物聯(lián)合殺菌試驗(yàn)[J].中國感染與化療雜志,2010,10 (5):357-362.

[9] HOFFMANN N,LEE B,HENTZER M,et al.Azithromycin blocks quorum sensing and alginate polymer formation and increases the sensitivity to serum and stationary-growthphase killing ofpseudomonas aeruginosaand attenuates chronicP.aeruginosalung infection in Cftr(-/-)mice[J]. Antimicrob Agents Chemother,2007,51(10):3677-3687.

[10] 李乃靜,李巖,何平,等.阿奇霉素對(duì)生物被膜菌產(chǎn)AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的影響[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,27(8):665-668.

[11] DRIVER V R,MADSEN J,GOODMAN R A.Reducing amputation rates in patients with diabetes at a military medical center:the limb preservation service model[J]. Diabetes Care,2005,28(2):248-253.

[12] 吳艷艷,鄧敏.腸球菌屬醫(yī)院感染的耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2011,21(20):4362-4363.

[13] 章義利,戴凌燕,潘利偉,等.利奈唑胺耐藥萬古霉素敏感糞腸球菌感染1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,29(7):955-956.

[14] SANFORD J P.桑福德抗微生物治療指南[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2011:73.

[15] 于靜,戴東曉,謝景朝,等.黃連等中藥水煎劑對(duì)糞腸球菌的體外抑制作用[J].河北醫(yī)藥,2012,34(17):2580-2582.

DOI 10.3870/yydb.2014.04.034

R978;R969.3

A

1004-0781(2014)04-0520-04

2013-06-11

2013-10-13

劉莉(1972-),女,湖北隨州人,副主任藥師,學(xué)士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:0722-3252628,E-mail：duoduo20011106@sina.com。

張曉春(1961-),男,湖北隨州人,主任藥師,學(xué)士,研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:0722-3252011,E-mail：zxcszch@163.com。