劉 爽，關(guān)尚為，吳東媛，董 梅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 150081）

靶向給藥的概念是Enrilich在1906年首次提出的，其實(shí)質(zhì)內(nèi)容是給予靶向藥物后，藥物會選擇性濃集于病變的靶向部位，提高藥物的生物利用度及治療效果[1]。1997年，利妥昔單抗成為美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤分子靶向藥物，在隨后的20年中已有30余種腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用于臨床[2]，其高選擇性和非細(xì)胞毒性顯著提高了腫瘤患者的治療效果和生活質(zhì)量；同時(shí)，腫瘤分子靶向藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)（ADR）也引起了醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。本文對10年來國內(nèi)關(guān)于腫瘤分子靶向藥物ADR 的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總與分析，為其臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

根據(jù)美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南2012年中國版及部分靶向藥物研究文獻(xiàn)[3-5]列出美國FDA或國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市的19種腫瘤分子靶向藥物，具體藥物名稱及上市時(shí)間見表1。在《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》（CNKI）中以每一種藥物的通用名和商品名作為關(guān)鍵詞，檢索2003年1－6月時(shí)間段內(nèi)關(guān)于腫瘤分子靶向藥物ADR 的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，選擇文章中涉及用藥經(jīng)過、ADR癥狀及處理情況的病例，剔除重復(fù)及綜述性文獻(xiàn)。共檢索出文獻(xiàn)187篇，病例2771例，涉及腫瘤分子靶向藥物12個(gè)品種。

表1 靶向藥物名稱及上市時(shí)間Tab 1 Targeted drug names and time-to-market

對2771例ADR 按患者性別、年齡、原發(fā)疾病、給藥途徑、ADR累及系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)、分級、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

2771例腫瘤分子靶向藥物ADR 中，男性1708例（占61.64%），女性1063例（占38.36%）；男、女之比為1.6∶1，患者年齡主要分布在41～70歲，具體分布見表2。

患者原患疾病包括肺癌568例、結(jié)直腸癌479例、肝癌459例，分別占20.50%、17.29%、16.56%，其他還有淋巴癌（占15.73%），腎癌（占10.50%），鼻咽癌（占5.05%），乳腺癌（占4.84%）等。

2.2 給藥途徑與藥物劑型

表2 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 2 Distribution of gender and age of patients in ADR cases

2771例患者所應(yīng)用的腫瘤分子靶向藥物共有靜脈滴注和口服兩種給藥途徑，其中口服1616例（占68.32%），靜脈滴注1155例（占31.68%）。12種腫瘤分子靶向藥物分為注射劑、片劑、膠囊、注射用無菌粉末4種劑型。按不同劑型對2771例患者所引起的ADR 例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中片劑最多；占58%，注射劑占30.11%，膠囊劑占10.32%，無菌粉末僅占1.57%。

2.3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布

腫瘤分子靶向藥物引起的ADR，皮膚及其附件損害居首位，共1939例，占37.03%，主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、甲溝炎、手足綜合征等。嚴(yán)令華等[6]研究表明，接受表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑的患者中皮疹的發(fā)生非常普遍，最常見的部位為頭面部，其次為背部和胸部V 型區(qū)、上肢、下肢。皮疹發(fā)生時(shí)間大多在服藥后7～30d，呈普通皮疹或痤瘡樣囊泡型皮疹，個(gè)別的皮疹伴有皮膚干燥和瘙癢。

腫瘤分子靶向藥物引起的消化系統(tǒng)損害共有1510例，占28.84%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、便秘等[7]。780例出現(xiàn)全身反應(yīng)（頭暈、頭痛、乏力），占14.90%。此外血液系統(tǒng)損害占9.47%，心血管系統(tǒng)損害占7.28%。ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布詳見表3。

12種腫瘤分子靶向藥物中索拉非尼出現(xiàn)ADR例數(shù)最多，占26.84%，其次為西妥昔單抗（占18.00%）、吉非替尼（占15.57%）與利妥昔單抗（占12.41%）。12種腫瘤分子靶向藥物ADR 累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)見表4（表中，因同一ADR 可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，應(yīng)分別統(tǒng)計(jì)，故總例數(shù)＞2771例）。

2.4 腫瘤分子靶向藥物ADR的分級和轉(zhuǎn)歸

2771例ADR 中，新的ADR 有20例（占0.72%），嚴(yán)重的ADR 有25例（占0.90%）。對于所出現(xiàn)的ADR 的處理措施主要針對不同的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類處理，除5例死亡外，其余均可達(dá)到好轉(zhuǎn)和痊愈。ADR的分級、構(gòu)成比及轉(zhuǎn)歸表5。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生群體

發(fā)生腫瘤分子靶向藥物ADR 的患者年齡主要分布在41～70歲。原因主要為惡性腫瘤作為一種特殊的疾病主要發(fā)生于中老年人[8]，腫瘤患者身體各器官生理機(jī)能較差；加之中老年患者肝腎功能較年輕患者降低，影響了藥物在人體的代謝與排泄，故此年齡段的患者使用腫瘤分子靶向藥物更易導(dǎo)致ADR 的發(fā)生[9]。另外，ADR 發(fā)生率男女之比為1.6∶1，男性多于女性，可能與男性腫瘤患病率高于女性[8]，且使用腫瘤分子靶向藥物的男性患者基數(shù)較大有關(guān)。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs or systems involved in ADR and its clinical manifestations

表4 12種腫瘤分子靶向藥物ADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs or systems involved in ADR induced by 12 kinds of targeted drugs and main clinical manifestations

表5 ADR的分級、構(gòu)成比及轉(zhuǎn)歸Tab 5 The classification，constituent ratio and outcome of ADR

3.2 ADR累及器官或系統(tǒng)

腫瘤分子靶向藥物ADR中，皮膚毒性居于首位，其發(fā)生機(jī)制可能與腫瘤分子靶向藥物的作用機(jī)制有關(guān)。表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑可與人體組織細(xì)胞的表面受體EGFR特異性結(jié)合，影響了表面生長因素（EGF）及其他配體正常的生理活性，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡[10]。同樣，EGFR在皮膚及皮下組織中也存在表達(dá)，尤其是毛囊的外根鞘、表皮的基底層、汗腺等。因此，腫瘤分子靶向藥物影響EGFR 表達(dá)及活性改變的同時(shí)可引起表皮異常生長與分化，導(dǎo)致相應(yīng)ADR的發(fā)生[11]。

許多臨床研究的試驗(yàn)結(jié)果提示，腫瘤患者的生存期及緩解率與腫瘤分子靶向藥物的皮膚ADR 之間存在顯著的正相關(guān)，臨床上可根據(jù)患者皮疹的嚴(yán)重程度來評價(jià)和預(yù)測腫瘤分子靶向藥物的治療效果[12]。最常見的表皮毒性為痤瘡性皮疹，主要以對癥治療和護(hù)理為主，用藥期間應(yīng)保持皮膚濕潤，避免刺激與外傷，局部使用激素類或尿素軟膏。

腫瘤分子靶向藥物對消化系統(tǒng)的損害也很高，占28.84%，大多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等。消化道毒性的發(fā)生機(jī)制是迷走神經(jīng)對于攝入人體的可能的有毒物質(zhì)形成的興奮與防御性反射。托烷司瓊、昂丹司瓊等藥物可有效緩解惡心和嘔吐，也可與地塞米松聯(lián)合使用。腹瀉的患者可服用止瀉藥，嚴(yán)重者應(yīng)靜脈補(bǔ)充電解質(zhì)和維生素[13]。

3.3 新的及嚴(yán)重的ADR

在2771例ADR 報(bào)告中，新的ADR 有20例，嚴(yán)重的ADR有25例，所占比例雖然很低，但仍不容忽視。例如，西妥昔單抗引起的肢端麻木、觸之有觸電感[14]，利妥昔單抗導(dǎo)致的頭麻木、恐慌感[15]，吉非替尼引起的精神錯(cuò)亂[16]、腸梗阻[17]，厄洛替尼引起的眼睫毛增粗、增長、顏色加深并卷曲[18]等，這些新的ADR 在腫瘤分子靶向藥物的說明書中未提及，臨床醫(yī)師在患者應(yīng)用該藥過程應(yīng)給予關(guān)注。

嚴(yán)重的ADR 包括伊馬替尼引起的房室傳導(dǎo)阻滯[19]，拉帕替尼造成的心力衰竭[20]，貝伐單抗導(dǎo)致的胃腸道穿孔[21]；此外，其他嚴(yán)重的ADR還有竇性心動過緩、腸梗阻、昏迷、暈厥、休克等。共有5例患者死亡，其余病例雖對癥治療后好轉(zhuǎn)，但也不同程度延長了患者的療程。因此，在化療期間需要密切監(jiān)測患者病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)異常反應(yīng)要立即停藥并及時(shí)對癥治療。

3.4 藥物品種與ADR數(shù)量

筆者檢索到的ADR文獻(xiàn)共涉及12種腫瘤分子靶向藥物，綜合分析表1與表4內(nèi)容可見，除索拉非尼、曲妥珠單抗等幾種藥物外，腫瘤分子靶向藥物發(fā)生ADR 的數(shù)量與其在中國上市的時(shí)間大致呈正相關(guān)。依維莫司于2013年在中國上市，臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，而吉妥單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗、帕尼單抗、尼羅替尼、帕唑帕尼6種腫瘤分子靶向藥物至今未獲CFDA批準(zhǔn)上市，故目前未檢索到此幾種藥物相關(guān)ADR報(bào)道。

本文的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，索拉非尼致ADR病例數(shù)量最多，占26.84%。其原因可能為索拉非尼是第一個(gè)FDA 批準(zhǔn)上市的多靶點(diǎn)激酶抑制劑[22]，抗腫瘤的作用靶點(diǎn)包括Raf/MEK/ERK、VEGFR-2及VEGFR-3等多個(gè)靶點(diǎn)。當(dāng)索拉非尼在抑制上述細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路時(shí)，機(jī)體正常細(xì)胞也會也可能受到損傷，因此索拉非尼引起的ADR 可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，比單靶點(diǎn)激酶抑制劑導(dǎo)致的ADR發(fā)生率高[23]。

隨著腫瘤生物學(xué)與分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，在腫瘤治療過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。目前的腫瘤分子靶向藥物還未達(dá)到十分精確的水平，應(yīng)用時(shí)會對部分正常組織和細(xì)胞造成損傷，加上患者自身機(jī)能的個(gè)體差異從而引起一些ADR的發(fā)生。雖然毒性較傳統(tǒng)的化療藥物低，但仍應(yīng)予以關(guān)注。由于大部分腫瘤分子靶向藥物在中國上市較晚，在臨床應(yīng)用時(shí)間不長，相關(guān)的ADR報(bào)道較少，許多藥物潛在的毒副作用還需醫(yī)務(wù)人員在臨床使用過程中進(jìn)行長期監(jiān)測，提高ADR上報(bào)意識，并充分掌握救治及護(hù)理原則，減少腫瘤分子靶向藥物對患者的藥源性損害。

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