梁嘉碧，焦 正，陳奕伸，馮文周，田 琳，胡海棠，秦湘紅（.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東 珠海 59000；.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 0000；3.賽烽醫(yī)藥科技有限公司，廣州 50006；.麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，廣東珠海 59000）

艾普拉唑（Ilaprazole）為苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPI），可選擇性抑制胃黏膜壁細(xì)胞的H+-K+-ATP 酶，從而抑制胃酸分泌[1-2]。艾普拉唑?qū)儆谛滦筒豢赡嫘蚉PI，可降低胃酸分泌，臨床上主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓艾綜合征[3-5]。群體藥動(dòng)學(xué)（Population pharmaeokinetics，PPK）常采用非線性混合效應(yīng)模型（Nonliner mixed effect model，NONMEM）定量考察病理生理及聯(lián)合用藥等固定效應(yīng)因素對(duì)患者體內(nèi)血藥濃度差異的影響。該模型將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合，采用擴(kuò)展的最小二乘法原理一步估算出各種PPK 參數(shù)，并獲得每一患者的個(gè)體參數(shù)，來(lái)施行個(gè)體化治療[6-8]。

艾普拉唑于2007年12月在我國(guó)獲批，首次在全球上市[9]，為國(guó)家一類新藥，至今研究資料較少，尚未見有關(guān)于艾普拉唑腸溶片適應(yīng)證患者的PPK研究方面的報(bào)道。本文通過(guò)采集70例目標(biāo)適應(yīng)證患者服藥后的血藥濃度，采用NONMEM法建立PPK模型，考察了性別（GEN）、體質(zhì)量、身高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清肌酐（CREA）及基礎(chǔ)疾病（潰瘍和反流）對(duì)艾普拉唑體內(nèi)行為的影響，以為制訂艾普拉唑的個(gè)體化給藥方案提供參考依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器與軟件

TSQ Quantum 三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，配有電噴霧離子化源（ESI）（美國(guó)Finnigan 公司）。軟件：NONMEM（Version 7.2.0，Globomax公司）。

1.2 數(shù)據(jù)來(lái)源

收集2009－2010年中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院門診或住院的潰瘍或反流患者70例，男女不限。采用隨機(jī)、開放試驗(yàn)設(shè)計(jì)分組：谷濃度采樣組41例，分別在服藥前及連續(xù)服藥后的（14±2）、（28±2）d采集血樣，收集谷濃度數(shù)據(jù)；多點(diǎn)采樣組29例，分別在服藥前及服藥后的既定時(shí)間點(diǎn)采集血樣，較完整地描述藥物進(jìn)入體內(nèi)后濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程。

1.3 藥品

艾普拉唑腸溶片（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，規(guī)格：5mg，批號(hào)：080301、091101、100701）。

2 方法

2.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：患有胃潰瘍或反流基礎(chǔ)疾病的患者，自愿參加臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書；試驗(yàn)前3天內(nèi)篩查血常規(guī)、尿常規(guī)，AST、ALT未超出正常值2倍、血清CREA低于120μmol/L、其他指標(biāo)正常的受試者。男女不限，年齡17～70歲。

2.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期婦女。

2.2 血樣的采集

2.2.1 谷濃度采樣組：分別在服藥前及連續(xù)服藥后的（14±2）、（28±2）d清晨取靜脈血（未服當(dāng)天藥物）。每次取血2ml，肝素抗凝，盡快分離血漿，保存待測(cè)。

2.2.2 多點(diǎn)采樣組：分別在服藥前1.5、3、4h 及服藥后1.5、3、4、6、12、24h時(shí)取靜脈血。每次取血2ml，肝素抗凝，盡快分離血漿，保存待測(cè)。

2.3 測(cè)定方法

艾普拉唑的血藥濃度采用液-質(zhì)聯(lián)用法進(jìn)行測(cè)定，具體分析條件參考相關(guān)文獻(xiàn)[10]。檢測(cè)范圍為0～1500g/L，日內(nèi)及日間RSD均＜15%。

3 PPK模型建立及研究結(jié)果

本試驗(yàn)首先建立基礎(chǔ)模型，運(yùn)用威布爾（Weibull）模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。基礎(chǔ)模型建立起來(lái)后，進(jìn)行協(xié)變量篩選，考察GEN、身高、體質(zhì)量、AST、ALT、血清CREA及基礎(chǔ)疾病多個(gè)相關(guān)因素（見表1）對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，排除無(wú)顯著意義的因素，得最終模型。

表1 艾普拉唑群體藥動(dòng)學(xué)模型人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（，n＝70）Tab 1 Demographic data of PPK model of ilaprazol（e，n＝70）

表1 艾普拉唑群體藥動(dòng)學(xué)模型人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（，n＝70）Tab 1 Demographic data of PPK model of ilaprazol（e，n＝70）

模型的驗(yàn)證，通過(guò)繪制“實(shí)測(cè)值對(duì)群體預(yù)測(cè)值”“實(shí)測(cè)值對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)值”“殘差對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)值”“權(quán)重殘差對(duì)時(shí)間”“權(quán)重殘差對(duì)群體預(yù)測(cè)值”的散點(diǎn)圖（見圖1～3）實(shí)現(xiàn)。從擬合的圖譜看來(lái)，本試驗(yàn)建立的模型擬合度高。

得出最終Weibull 函數(shù)模型的方程見“公式1”；艾普拉唑的分布、消除屬一房室一級(jí)消除模型見“公式2”；個(gè)體間變異模型見“公式3”；殘差模型見“公式4”。最終得到的群體藥動(dòng)學(xué)模型參數(shù)見表2。

圖1 實(shí)測(cè)值對(duì)群體預(yù)測(cè)值、實(shí)測(cè)值對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖A.群體預(yù)測(cè)值；B.個(gè)體預(yù)測(cè)值Fig 1 Scatter diagram of measured value vs.population predictions and measured value vs.individual predictionsA.population predictions；B.individual predictions

圖2 殘差值對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)值、權(quán)重殘差對(duì)時(shí)間的散點(diǎn)圖A.殘差值對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)值；B.權(quán)重殘差對(duì)時(shí)間Fig 2 Scatter diagram of residuals vs.individual predictions and weighted residuals vs.timeA.residuals vs.individual predictions；B.weighted residuals vs.time

圖3 權(quán)重殘差對(duì)群體預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖Fig 3 Scatter diagram of weighted residuals vs.popular predictions

4 討論

本研究成功建立了艾普拉唑腸溶片在中國(guó)人體內(nèi)的Weibull函數(shù)模型并獲得相應(yīng)的PPK模型參數(shù)表觀清除率（CL/F）、表觀分布容積（V/F）、吸收速率常數(shù)（Ka）、形狀因子（Gama）、GEN對(duì)CL/F的影響（GEN CL）。此為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道，對(duì)患者的用藥有指導(dǎo)意義。本試驗(yàn)所建立的模型擬合度高，能良好地模擬艾普拉唑腸溶片在目標(biāo)適應(yīng)證受試者體內(nèi)的處置情況。從運(yùn)算的結(jié)果可知，艾普拉唑的分布、消除屬一房室一級(jí)消除模型，GEN對(duì)清除率的影響顯著，女性較男性清除率低12%（P＜0.001）。協(xié)變量參數(shù)體質(zhì)量、身高、AST、ALT、血清CREA及基礎(chǔ)疾病（潰瘍和反流）均不影響艾普拉唑在目標(biāo)適應(yīng)證受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為，提示臨床用藥時(shí)無(wú)需根據(jù)上述因素調(diào)整藥物。

表2 艾普拉唑PPK模型參數(shù)Tab 2 Population pharmacokinetic parameter of ilaprazole

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