馬海燕，徐 穎（解放軍第91中心醫(yī)院，河南焦作 454003）

淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤，在臨床上有部分患者經(jīng)2種或2種以上化療藥物治療后仍為無效。研究發(fā)現(xiàn)，二線藥物治療淋巴瘤有一定的緩解率，但完全緩解率不足30%[1]。目前，臨床上尚無確切的二線治療方案。但是Gopal AK等[2]認(rèn)為，以吉西他濱為主的治療方案治療淋巴瘤具有較好的臨床療效。吉西他濱是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成S期的腫瘤細(xì)胞，可抑制G1期向S期發(fā)展。奧沙利鉑是一種新型鉑類抗癌藥物，可通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，使鏈內(nèi)和鏈間發(fā)生相互交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用和抗腫瘤活性。筆者觀察了吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療化療無效的淋巴瘤患者的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月－2013年10月我院收治的60 例淋巴瘤患者，均為2種或2種以上化療藥物治療后仍無效者。所有患者均經(jīng)病理形態(tài)學(xué)確診[3]。其中，男性39 例，女性21 例；年齡27～78歲，平均（45.4±5.4）歲；體力狀況（ECOG）評(píng)分：0分38例，1 分19 例，2 分3 例；霍奇金淋巴瘤19 例，非霍奇金淋巴瘤41例（彌漫性大B細(xì)胞型18例，套細(xì)胞型6例，外周T細(xì)胞型8例，間變性大細(xì)胞型6 例，其他3 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；2）1 個(gè)月內(nèi)未行放化療、激素等藥物治療，且存在下述情況之一者：①化療后腫瘤體積較治療前縮?。?0%或病變進(jìn)展者；②化療后完全緩解，但半年內(nèi)復(fù)發(fā)者；③完全緩解后復(fù)發(fā)≥2 次者；④造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）心、肺、肝、腎功能不全者；2）結(jié)締組織病者；3）出血性疾病者；4）使用西妥昔單抗等靶向藥物治療等。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者均分為觀察組和對(duì)照組。兩組患者性別、年齡、ECOG評(píng)分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2 groups

對(duì)照組患者給予吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.2 g）1 000 mg/m2，d1、d8靜脈滴注30 min；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）130 mg/m2，d1靜脈滴注2～6 h。兩組患者在治療同時(shí)均給予還原型谷胱甘肽（山東綠葉制藥有限公司）1.2 g 靜脈滴注，昂丹司瓊（齊魯制藥有限公司）8 mg 肌肉注射。21 d 為一療程，治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。（1）完全緩解：腫瘤完全消失；（2）部分緩解：腫瘤體積較治療前縮小≥50%；（3）病變穩(wěn)定：腫瘤體積較治療前縮小≥25%且＜50%；（4）病變進(jìn)展：腫瘤體積較治療前縮?。?5%或出現(xiàn)新的病灶。總有效率＝（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 毒性反應(yīng)[5]

參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)第3 版（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 3.0，NCI-CTCAE V3.0）對(duì)抗癌藥物常見毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.6 隨訪

隨訪兩組患者3個(gè)月、6個(gè)月的生存率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者毒性反應(yīng)比較

兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（case）

表3 兩組患者毒性反應(yīng)比較[例次（%）]Tab 3 Comparison of toxic reaction between 2 groups[case number（%）]

2.3 兩組患者生存率比較

兩組患者3 個(gè)月生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者6個(gè)月生存率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者生存率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of survival rate between 2 groups [case（%）]

3 討論

淋巴瘤是一種可以部分治愈的腫瘤，由于受個(gè)體差異等因素的影響，部分患者治療后仍無效或復(fù)發(fā)，因此對(duì)于復(fù)發(fā)或初始治療無效的患者需采用二線治療方案。目前，關(guān)于淋巴瘤治療化療無效的機(jī)制尚不明確，可能的原因有[6-7]：（1）多藥耐藥（MDR），基因與P-糖蛋白表達(dá)增高；（2）凋亡基因與耐藥難治，Bcl-2編碼的P26-Bcl-2表達(dá)增高；（3）特異性激活蛋白激酶C（PKC）活性增強(qiáng)；（4）抑癌基因抑制，野生型p53基因受到抑制；（5）細(xì)胞生活環(huán)境的變化。同時(shí)，還可能受到年齡≥50歲、≥3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域受累、巨大腫塊（直徑＞10 cm）或縱膈大腫塊（＞第6胸椎下緣水平胸腔橫徑的1/3）等因素影響。

目前，臨床上有多種二線治療方案用于治療化療無效的淋巴瘤，但均缺乏較好的耐受性，因此尋找具有更好耐受性的治療方案是臨床研究的重點(diǎn)。錢均強(qiáng)[8]等研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱單用或聯(lián)用均可作為淋巴瘤治療的二線藥物，且具有較好的臨床療效。吉西他濱是一種二氟核苷類抗腫瘤及細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物[9]，可通過磷酸化生成吉西他濱一磷酸鹽、二磷酸鹽與三磷酸鹽，其中吉西他濱二磷酸鹽可抑制核糖核苷酸還原酶，降低脫氧核苷酸量。由于二磷酸鹽消耗引起三磷酸鹽降低及一磷酸鹽及二磷酸鹽增加，進(jìn)而降低脫氧核苷酸量，阻止DNA 鏈合成及其發(fā)生斷裂，使腫瘤細(xì)胞死亡。因此，吉西他濱治療效果與治療劑量無明顯相關(guān)性[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率、6 個(gè)月生存率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率、3 個(gè)月生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)論與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果一致[12]。安全性方面，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每天給予吉西他濱會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)大鼠死亡，且其抗癌活性不明顯；但當(dāng)每3～4 d給1 次藥時(shí)，在非致死量條件下，對(duì)腫瘤模型鼠有很好的抗癌活性[13]。王永領(lǐng)等研究[14]發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑與順鉑及卡鉑相比，腎臟毒性、骨髓毒性均較低，且與DNA結(jié)合較快。一般而言，順鉑存在48 h 后的延遲相，而奧沙利鉑在給藥1 h 后即可監(jiān)測(cè)到其存在。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療化療無效的淋巴瘤較單用吉西他濱療效更好，安全性亦較好，可有效提高患者生存率。但是，由于本研究納入樣本量較小，此結(jié)論尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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