韋侃侃，朱泓霞，王雪鋒（1.鄭州大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450044；.余姚市第二人民醫(yī)院，浙江余姚 315400）

絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥是一種與雌激素分泌不足有關(guān)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松，由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的高轉(zhuǎn)換型骨丟失，以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，多發(fā)生于50～70歲。補(bǔ)充雌激素、雌激素替代療法、雌孕激素替代療法是臨床通常采用治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的方法，但其卻有潛在的危險(xiǎn)性[1]。利噻膦酸鈉屬第三代二膦酸鹽，有很強(qiáng)的抑制骨吸收作用，它主要作用于骨骼中的破骨細(xì)胞，影響破骨細(xì)胞內(nèi)某些酶或信號(hào)傳遞，使得蛋白或膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，破骨細(xì)胞形成減少，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，它也可作用于成骨細(xì)胞和未明確的因子來(lái)影響破骨細(xì)胞的骨吸收，還可直接影響成骨細(xì)胞的分化增殖來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝[2]。近年來(lái)，我國(guó)臨床期刊報(bào)道了相當(dāng)數(shù)量的利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），但是大部分RCT 均為小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)零散、入選病例少，說(shuō)服力不足。循證醫(yī)學(xué)是采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)定量分析，是國(guó)際上公認(rèn)的最佳證據(jù)等級(jí)。近年來(lái)，我國(guó)采用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)多種藥物的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床推廣提供理論依據(jù)[3-5]。因此，本文擬采用Meta分析方法對(duì)利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象 自然絕經(jīng)1年以上的婦女。經(jīng)測(cè)定，腰椎骨密度（BMD）符合骨量減少或骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)嚴(yán)重的器質(zhì)性內(nèi)分泌、消化、心血管、精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和活動(dòng)性骨關(guān)節(jié)病以及其他需長(zhǎng)期治療的慢性疾病，肝、腎功能正常。治療前6 個(gè)月，未使用過(guò)其他影響骨代謝的藥物，無(wú)嗜煙和酗酒史。治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組患者年齡、性別、部分癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥及合并基礎(chǔ)疾病情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者在常規(guī)補(bǔ)鈣（鈣維D咀嚼片、鈣爾奇D片、維生素D3/碳酸鈣顆粒等）治療的基礎(chǔ)上加用利噻磷酸鈉5 mg或10mg，每日1次，口服；對(duì)照組患者在常規(guī)補(bǔ)鈣治療的基礎(chǔ)上加用安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率（腰椎BMD 變化百分?jǐn)?shù)上升＞2.0%）；②BMD 變化值；③骨代謝指標(biāo)變化值。以有效率和BMD變化百分?jǐn)?shù)為主要結(jié)局指標(biāo)，以骨代謝指標(biāo)變化值為次要結(jié)局指標(biāo)。其中，骨代謝指標(biāo)主要包括血清骨鈣素（BGP）、血鈣（Ca）、堿性磷酸酶（ALP）、及尿Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽與肌酐比值（NTX/Cr）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 原始資料為非公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、非RCT 研究、動(dòng)物試驗(yàn)、綜述、重復(fù)報(bào)道的研究文獻(xiàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library（2013 年第3 期）、PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限均為1995年1月－2013年7月。檢索主題詞包括“利噻膦酸鈉”“絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥”“risedronate sodium”“postmenop ausal osteo porosis”。以CNKI為例，具體檢索策略詳見(jiàn)圖1。

圖1 CNKI檢索策略圖Fig 1 Strategy of literature retrieval of CNKI

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由兩位研究者獨(dú)立依據(jù)預(yù)先制訂的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的引文信息進(jìn)行篩選，提取內(nèi)容主要包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組和試驗(yàn)組采用的治療措施、結(jié)局指標(biāo)、藥品不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及發(fā)表期刊等。剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，對(duì)肯定和不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再進(jìn)行篩選。如果文獻(xiàn)中提供的信息不全面，或者有疑問(wèn)、有分歧，通過(guò)與作者聯(lián)系獲得信息后再?zèng)Q定取舍。如有分歧，討論解決，必要時(shí)由第三位研究人員協(xié)助解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)“Cochrane 5.1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)”和Jada 評(píng)分量表制定方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分。①隨機(jī)序列的產(chǎn)生。恰當(dāng)：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法（2 分）；不清楚：隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法（1分）；不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號(hào)（0分）。②隨機(jī)化隱藏。恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案，或用序列編號(hào)一致的容器，或現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制，密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法（2 分）；不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案（1分）；不恰當(dāng)或未使用：交替分配、病例號(hào)、星期日數(shù)、開(kāi)放式隨機(jī)號(hào)碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測(cè)性的措施（0分）。③盲法。恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2 分）；不清楚：試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法（1分）；不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)。④撤出與退出。描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分）；未描述撤出或退出的數(shù)目或理由（0分）。總分7分，其中0分為非隨機(jī)研究，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。通過(guò)討論解決所有分歧。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Rev Man 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）、計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）統(tǒng)計(jì)，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α＝0.01。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用固定效應(yīng)模型（Fixed effects model）進(jìn)行分析；如果P＜0.10，I2＞50%，表明各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（Randomized effects model），并分析異質(zhì)性原因。此外，采用敏感性分析檢測(cè)Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖（Funnel plot）分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到67 篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選最后納入14 篇文獻(xiàn)[6-19]，均為中文，合計(jì)1 372名患者。其中，試驗(yàn)組690例，對(duì)照組682例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖2；納入研究基本信息詳見(jiàn)表1。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程Fig 2 Process of literature selection

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

14 項(xiàng)研究均采用安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是只有3 項(xiàng)研究提到按1 ∶1計(jì)算機(jī)隨機(jī)分配[6，10，16]，其余均未描述隨機(jī)方法；10 項(xiàng)研究采用多中心平行對(duì)照研究[6-10，12-16]；10 項(xiàng)研究采用雙盲[6-10，12-16]，1 項(xiàng)采用單盲[18]，3 項(xiàng)研究未描述是否采用盲法[11，17，19]；8項(xiàng)研究提到了病例的失訪脫落[7，9-13，15，19]，并描述了失訪原因；2項(xiàng)研究進(jìn)行了意向分析[12，14]。14項(xiàng)研究組間均衡性良好，Jadad 評(píng)分5分8項(xiàng)，4分2項(xiàng)，3分2項(xiàng)，2分2項(xiàng)。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 8項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，合計(jì)903例患者，試驗(yàn)組454 例，其中有效345 例，有效率為75.99%；對(duì)照組449 例，有效192例，有效率為62.76%[6-13]。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.19，I2＝30%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.77，95%CI（1.57，2.00），P＜0.000]。

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.3.2 BMD 變化值 14 項(xiàng)研究報(bào)道了腰椎BMD 變化值[6-19]、13項(xiàng)研究報(bào)道了髖骨BMD變化值[6-12，14-19]，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝69%；P＝0.002，I2＝61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者腰椎BMD 和髖骨BMD 顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝4.51，95%CI（3.62，5.41），P＜0.000；MD＝1.84，95%CI（1.24，2.44），P＜0.000]。

圖4 兩組患者BMD變化的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BMD changes in 2 groups

2.3.3 骨代謝指標(biāo) 本研究觀察了兩組患者BGP、Ca、ALP、NTX/Cr等骨代謝指標(biāo)，具體Meta分析結(jié)果詳見(jiàn)表3。

表3 骨代謝指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of bone metabolic index

2.4 發(fā)表偏倚分析

以腰椎BMD作倒漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖5。結(jié)果，大部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)位于倒漏斗圖的中、上部，但有個(gè)別數(shù)據(jù)點(diǎn)散落在下部，不排除發(fā)表的偏倚性存在。

2.5 安全性

所有文獻(xiàn)均對(duì)用藥安全性進(jìn)行了描述，常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)以消化道不適為主，主要表現(xiàn)為腹痛腹瀉、惡心嘔吐等，未見(jiàn)肝腎功能損害、過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)?；颊呔軋?jiān)持藥物治療，無(wú)中途退出治療的患者。

圖5 腰椎BMD倒漏斗圖分析Fig 5 Inverted funnel plot of lumbar vertebra BMD test

3 討論

本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了在口服常規(guī)鈣制劑的基礎(chǔ)上每日加服利噻膦酸鈉5 mg、10 mg治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床療效。結(jié)果顯示，利噻膦酸鈉的臨床療效、腰椎和髖骨的BMD變化百分?jǐn)?shù)、骨代謝水平（BGP、ALP、Ca、NTX/Cr）顯著優(yōu)于安慰劑（均P＜0.01）。安全性方面，14 篇文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)均以胃腸道不適為主，與安慰劑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

利噻膦酸鈉為第三代二膦酸鹽，臨床療效較早期的二膦酸鹽強(qiáng)1 000 倍，同時(shí)即使在高達(dá)抗吸收劑量的3 000 倍以上時(shí)，它對(duì)骨的礦化也無(wú)明顯影響[20]，通過(guò)與骨中的羥磷灰石結(jié)合，減少骨轉(zhuǎn)換，從而產(chǎn)生對(duì)骨吸收的抑制作用；在細(xì)胞水平上，其通過(guò)抑制存在于骨表面的上骨破細(xì)胞，降低骨吸收的作用，從而達(dá)到對(duì)骨的保護(hù)作用，降低骨質(zhì)疏松的進(jìn)程[21]。利噻膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨礦物含量有較強(qiáng)的干預(yù)作用，但干預(yù)時(shí)間與骨量變化點(diǎn)等問(wèn)題尚待解決。分析以往的研究發(fā)現(xiàn)，通常使用利噻膦酸鈉12個(gè)月以上患者的腰椎BMD均顯著上升，但髖部BMD的變化不完全一致[22]，提示使用利噻膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥單次用藥療程應(yīng)大于12 個(gè)月。文獻(xiàn)報(bào)道，利噻膦酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于二膦酸鹽阿侖膦酸鈉，后者潰瘍發(fā)生率是前者的3倍，對(duì)于不能耐受阿侖膦酸鈉治療的患者，對(duì)利噻膦酸鈉卻能很好耐受[23]。

綜上所述，利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥療效較好，可以防止絕經(jīng)后婦女的骨丟失，降低骨轉(zhuǎn)換，改善BMD。由于本研究只檢索了已發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在漏檢；且納入研究對(duì)研究方法報(bào)道不詳盡，特別是國(guó)內(nèi)研究，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估困難。盡管如此，基于當(dāng)前臨床證據(jù)，本次研究結(jié)果仍能給臨床應(yīng)用及研究提供一定參考，期待今后國(guó)內(nèi)研究更加注重對(duì)研究方法學(xué)的報(bào)道，提高研究報(bào)道質(zhì)量。

[1]呂靖，馬彩玲.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2007，13（1）：62.

[2]張眾志，陳璐璐，李裕明.二膦酸鹽細(xì)胞分子作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2004，10（3）：390.

[3]梁錦枝，羅欽宏，方乙生，等.痰熱清注射液治療手足口病療效評(píng)價(jià)的Meta 分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（12）：1 446.

[4]吳斌，吳逢波，徐珽.吲達(dá)帕胺比較鈣通道阻滯劑治療高血壓療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià).[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（1）：34.

[5]蔣明勇，何舉名，王漢蛟.依達(dá)拉奉聯(lián)合醒腦靜治療成人急性腦梗死療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（11）：1 339.

[6]伍鳳莉，吳宜勇，史紅巖.利噻膦酸鈉防治絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的對(duì)照試驗(yàn)[J].中國(guó)新藥雜志，2006，15（8）：630.

[7]劉勇，樊繼援，陳德才，等.利噻膦酸鈉片防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2008，24（6）：494.

[8]包麗華，李濱，林華，等.利噻膦酸鈉防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[J].江蘇醫(yī)藥，2005，31（11）：801.

[9]姚斌，許雯，胡國(guó)亮，等.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及骨量減少患者治療前后骨密度變化的研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2004，10（1）：54.

[10]楊欣，吳宜勇，張紹芬，等.利噻膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度影響的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2008，24（3）：199.

[11]潘天榮，王長(zhǎng)江，邵宜波，等.二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松及骨量減少的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2005，11（3）：356.

[12]鄒世恩，陳行，方芳，等.利噻膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2007，26（2）：137.

[13]黃大祥，王長(zhǎng)江，王佑，等.利噻膦酸鈉對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41（6）：679.

[14]郭郡浩，姚茹冰，趙智明，等.利噻膦酸鈉膠囊治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2009，22（2）：154.

[15]李裕明，張眾志，鄧秀玲，等.利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2006，12（1）：62.

[16]周日，袁志，劉建，等.利噻膦酸鈉膠囊防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2010，16（3）：173

[17]夏文芳，陳璐璐.強(qiáng)骨膠囊與利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的對(duì)比研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2006，12（4）：393.

[18]張彥，孔曉丹，袁亮，等.利噻膦酸鈉治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松臨床療效及安全性研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（6）：552.

[19]王海鷹，蔡曉鶯，葛軍，等.利噻膦酸鈉治療2型糖尿病合并絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性[J].上海醫(yī)學(xué)，2006，29（7）：429.

[20]Linksrecker RR，Barger-Lux J.Risedrormte for prevention and treatmentof osteoporosis in postmenopausal women[J].Expert Opin Pharmazother.2005，21（6）：465.

[21]譚安，劉特，伍松濤.利噻膦酸鈉在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨痛中的治療作用[J].醫(yī)學(xué)信息，2010，12（3）：3 725

[22]林華，包麗華，李濱，等.利噻膦酸鈉干預(yù)絕經(jīng)后婦女骨量的研究（附223 例報(bào)告）[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2007，13（10）：727.

[23]郭艾，王志義，宋艷.利噻膦酸鈉膠囊治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)刊，2007，42（7）：48.