夏倫祝，李 穎，羅 歡，薛 雪，李 翔，汪永忠（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，合肥 230031）

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2DM）已成為影響全世界的重大健康問題。目前，我國有糖尿病患者約9 200萬以上[1]。糖尿病嚴重影響患者生活質(zhì)量，縮短壽命，增高心血管事件發(fā)生率和病死率，應(yīng)積極防治。格列美脲與格列本脲是臨床上常用的磺酰脲類抗糖尿病藥物，二者均被納入2012版《國家基本藥物目錄》[2]。目前，國內(nèi)外使用格列美脲、格列本脲治療T2DM 的臨床研究已有許多報道，但單個試驗樣本量小，各研究實施的干預(yù)措施和結(jié)局指標不完全一致，研究質(zhì)量偏低，研究結(jié)論有待進一步評估。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價了格列美脲對比格列本脲治療T2DM的療效與安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準

1.1.1 研究類型 前瞻性臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 明確診斷的T2DM患者，年齡、性別、種族不限，診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國糖尿病學會（ADA）糖尿病診斷標準。排除有1型糖尿病病史、有嚴重肝腎功能損傷、嚴重心功能不全、嚴重腦部疾病、妊娠及哺乳期患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者口服格列美脲治療，對照組患者口服格列本脲治療。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為①糖化血紅蛋白（HbA1c）；次要結(jié)局指標為②空腹血糖（FPG）、③2 h 餐后血糖（2 hPG）、④空腹胰島素（FPI）、⑤餐后血漿胰島素（PPI）、⑥總膽固醇（TC）、⑦甘油三酯（TG）、⑧高密度脂蛋白（HDL-C）、⑨低密度脂蛋白（LDL-C）、⑩體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。安全性指標為?低血糖事件發(fā)生率。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、The Cochrane library、Medline、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫起至2013年10月。檢索詞包括：“glimepiride”“diabetes mellitus”“random＊”“格列美脲”“糖尿病”“隨機”等。

1.3 文獻質(zhì)量評價與資料提取

由兩位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，如有分歧，根據(jù)第三方意見達成一致。采用“Cochrane系統(tǒng)評價員手冊”5.2 推薦的工具評價納入RCT 的偏倚風險，包括：（1）隨機分配方法；（2）隱蔽分組；（3）對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。用事先設(shè)計的資料提取表格提取信息，內(nèi)容包括：（1）樣本的入選標準和樣本量；（2）試驗抽樣和分組的方法和過程；（3）研究對象的基本資料；（4）結(jié)局指標中連續(xù)性變量的均數(shù)和標準差、非連續(xù)性變量的樣本量和發(fā)生目標的例數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計學方法

資料分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。對納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P＞0.1 且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型進行分析；對不能合并分析的資料僅作描述性分析[3]。非連續(xù)性變量資料采用相對危險度（RR）表示效應(yīng)量；連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，二者區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（CI）。同時，采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢得2 194 篇相關(guān)文獻，其中中文1 138 篇，英文1 056篇，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除重復(fù)文獻、非RCT、不符合納入標準文獻等，最終納入14篇（項）RCT[4-17]，合計3 398例患者，其中中文文獻8 篇，英文文獻6 篇。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Primary information of included studies

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價結(jié)果

納入的14 項研究均為前瞻性試驗，所有研究均采用了隨機方法，除1 項研究[16]外，均未報道是否采用分配隱藏，5 項研究[4-6，8，16]報道采用雙盲，5項研究[4-5，7-8，13]報道了退出和失訪。方法學質(zhì)量評價見表2。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價Tab 2 Methodology quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c 13 項研究報道了HbA1c，合計3 048 例患者。1項研究數(shù)據(jù)不全[17]，未納入Meta 分析。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.10，I2＝37%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者HbA1c水平明顯低于對照組，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－0.08，95%CI（－0.18，0.02），P＝0.13]，提示格列美脲與格列本脲在降低HbA1c 方面作用相當。

圖1 兩組患者HbA1c的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.2 FPG 14項研究報道了FPG，合計3 215例患者[4-17]。其中1項研究數(shù)據(jù)不全[11]，未納入Meta分析。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.12，I2＝33%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者FPG水平明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－0.08，95%CI（－0.15，－0.01），P＝0.03]，提示格列美脲降低FPG方面優(yōu)于格列本脲。

2.3.3 2 hPG 10 項研究報道了2 hPG，合計2 008 例患者[4，6-9，12-15，17]。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.009，I2＝59%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者2 hPG 水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝0.07，95%CI（－0.09，0.22），P＝0.40]，提示格列美脲與格列本脲在降低2 hPG方面作用相當。

圖2 兩組患者FPG的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of FPG in 2 groups

圖3 兩組患者2 hPG的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of 2 hPG in 2 groups

2.3.4 FPI 8項研究報道了FPI，合計1 939例患者[4-10，12]，其中1項研究[7]提供數(shù)據(jù)無法利用，不能納入Meta分析。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.58，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者FPI 水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－0.82，95%CI（－1.13，－0.50），P＜0.000]，提示格列美脲降低FPI 方面優(yōu)于格列本脲。

圖4 兩組患者FPI的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of FPI in 2 groups

2.3.5 PPI 5項研究報道了PPI，合計422例患者[6-9，12]。其中1項研究提供數(shù)據(jù)無法利用[7]，未納入Meta分析。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖5。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者PPI 水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－5.63，95%CI（－7.71，－3.55），P＜0.000]，提示格列美脲降低PPI 方面優(yōu)于格列本脲。

圖5 兩組患者PPI的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of PPI in 2 groups

2.3.6 TC 7 項研究報道了TC，合計1 149 例患者[6，8-10，15-17]。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.004，I2＝69%）采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者TC水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－0.19，95%CI（－0.46，0.08），P＝0.16]，提示格列美脲與格列本脲在降低TC方面作用相當。

圖6 兩組患者TC的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of TC in 2 groups

2.3.7 TG 7 項研究報道了TG，合計1 149 例患者[6，8-10，15-17]。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.007，I2＝66%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖7。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者TG水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－0.26，95%CI（－0.55，0.02），P＝0.07]，提示格列美脲與格列本脲在降低TG方面作用相當。

圖7 兩組患者TG的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of TG in 2 groups

2.3.8 HDL-C 6 項研究報道了HDL-C，合計964 例患者[6，8，10，15-17]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.74，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖8。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者HDL-C 水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[MD＝0.04，95%CI（0.00，0.07），P＝0.04]，提示格列美脲降低HDL-C方面優(yōu)于格列本脲。

圖8 兩組患者HDL-C的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of HDL-C in 2 groups

2.3.9 LDL-C 4項研究報道了LDL-C，合計758例患者[8，15-17]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.84，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖9。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者LDL-C 水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－0.10，95%CI（－0.22，0.01），P＝0.08]，提示格列美脲與格列本脲在降低LDL-C方面作用相當。

2.3.10 BMI 6項研究報道了BMI，合計685例患者[9-11，14，16-17]，其中1 項研究數(shù)據(jù)不全[11]，未納入Meta 分析。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝88%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者BMI水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－1.53，95%CI（－2.95，－0.12），P＝0.03]，提示格列美脲降低BMI 方面優(yōu)于格列本脲。

圖9 兩組患者LDL-C的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of comparison of LDL-C difference between 2 groups

圖10 兩組患者BMI的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of BMI in 2 groups

2.3.11 低血糖事件發(fā)生率 8項研究報道了低血糖事件發(fā)生率，合計321 例患者（2 418 例次）[4-7，9，12-14]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝48%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖11。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者低血糖事件發(fā)生率顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.45，95%CI（0.30，0.68），P＜0.000]，提示格列美脲的安全性優(yōu)于格列本脲。

圖11 兩組患者低血糖事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚

以FPG 為指標，繪制倒漏斗圖，詳見圖12。結(jié)果顯示，繪制的倒漏斗圖基本對稱，多數(shù)研究均落在95%線性范圍內(nèi)，提示本研究發(fā)表偏倚較小，可信度較高。

圖12 FPG的倒漏斗圖Fig 12 Inverted funnel plot of FPG in 2 groups

3 討論

本次Meta 分析結(jié)果顯示，格列美脲組和格列本脲組在降低HbA1c、2 hPG、TG、TC、LDL-C 方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明格列美脲與格列本脲有著同樣的降血糖作用。格列美脲組FPI 和PPI 的升高程度低于格列本脲組（P＜0.000），表明與格列本脲相比，格列美脲需要較少的胰島素就可以達到相同的血糖控制效果。在改善HDL-C、BMI方面，格列美脲組亦有顯著優(yōu)勢。而在低血糖發(fā)生率方面，格列美脲組低于格列本脲組（P＜0.000）。

本系統(tǒng)評價共納入14 項研究，大多數(shù)研究方法學均存在局限性，如無研究描述具體的隨機方法；無研究提及采用分配隱藏，提示納入試驗存在選擇性偏倚的可能；有4 項研究說明實施雙盲，但其他研究未提及盲法，提示納入試驗存在實施偏倚的可能。T2DM 治療的最終目標是防止或延緩其并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生存質(zhì)量，但本系統(tǒng)評價納入研究多采用實驗室檢測指標，與患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的終點指標未見報道。

綜上所述，與格列本脲相比，格列美脲可以顯著改善T2DM 患者FPG、BMI、HDL-C、FPI、PPI，且低血糖發(fā)生率較低。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，在今后的研究中尚需開展設(shè)計嚴謹?shù)拈L期隨訪的大樣本RCT，并以終點指標結(jié)合實驗室檢測指標進行臨床療效評價，以為臨床提供更多科學證據(jù)。

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