趙鳳芝，徐 萌，趙建夫（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510632）

肺癌已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上[1]。化療是晚期NSCLC 的主要治療方法，其中含鉑類(lèi)[主要為順鉑（DDP）]藥物的聯(lián)合方案被認(rèn)為是治療晚期NSCLC最常用的方案[2-3]，但DDP的毒副作用和易耐藥性明顯限制了其臨床的應(yīng)用。洛鉑（LBP）是第三代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，它與DDP 的抗腫瘤活性相似，但腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)較輕，且對(duì)DDP 無(wú)交叉耐藥[3]。近年來(lái)，以LBP為主的聯(lián)合化療方案已開(kāi)始應(yīng)用于NSCLC，且顯示了較好的臨床療效。但是，各研究較為分散、樣本量較小，臨床參考價(jià)值有限。同時(shí)，目前尚無(wú)以LBP為主的聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC 的循證醫(yī)學(xué)報(bào)道。因此，本研究采用Meta方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了以LBP為主的聯(lián)合化療方案對(duì)比以DDP 為主的聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC 的療效和安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診證實(shí)的Ⅲ～Ⅳ晚期NSCLC 患者，且卡氏評(píng)分＞60 分或體力狀況（ECOG）評(píng)分為0～2分，心、肝、腎功能和血常規(guī)檢查基本正常。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予以LBP為主的聯(lián)合化療方案，對(duì)照組患者給予以DDP為主的聯(lián)合化療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：①客觀緩解率（ORR）；安全性指標(biāo)：②惡心嘔吐發(fā)生率、③腹瀉發(fā)生率、④白細(xì)胞減少發(fā)生率、⑤血小板減少發(fā)生率。ORR 為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的病例數(shù)之和，是腫瘤（主要是實(shí)體瘤）最常見(jiàn)的衡量療效的指標(biāo)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為世界衛(wèi)生組織（WHO）或其他實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床試驗(yàn)研究；②不以LBP 為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療試驗(yàn)；③未提及有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)；④非RCT。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限從建庫(kù)起至2013年12月。中文檢索詞：“洛鉑”“順鉑”“非小細(xì)胞肺癌”“聯(lián)合化療”；英文檢索詞：“l(fā)obaplatin”“LBP”“Cisplatin”“DDP”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并交叉核對(duì)。提取數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間；試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施；藥物使用劑量；納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)；樣本量；一般資料，如年齡、臨床分期；主要結(jié)局指標(biāo)；失訪及隨訪記錄；不良反應(yīng)；客觀緩解率及中位生存期。對(duì)有分歧而難以確定的試驗(yàn)通過(guò)討論決定其是否納入。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇試驗(yàn)、提取資料，按改良后的Jadad量表[評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、研究對(duì)象和治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果評(píng)價(jià)者是否采用盲法，有無(wú)失訪和退出，有無(wú)進(jìn)行意向性分析（ITT 分析），是否選擇性報(bào)告結(jié)果]對(duì)RCT 的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]，對(duì)于每一個(gè)研究結(jié)果的內(nèi)容作出“低度偏倚”“高度偏倚”和“不清楚”（缺少相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷?？偡譃? 分，1～3 分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。對(duì)所納入文獻(xiàn)的發(fā)表是否存在偏倚和偏倚的大小采用倒漏斗圖分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作組提供的Rev Man 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時(shí)分析異質(zhì)性來(lái)源，并進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性來(lái)源于低質(zhì)量研究時(shí)，進(jìn)行敏感性分析。若兩組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找到數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，就采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 249篇，去重后通過(guò)閱讀文題和摘要初步納入文獻(xiàn)15篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除非RCT，最終納入11篇文獻(xiàn)[5-15]，均是中文文獻(xiàn)。11項(xiàng)RCT共納入724例患者（試驗(yàn)組376例，對(duì)照組348例）。其中，LBP+培美曲塞（Pemetrexed）vs DDP+Pemetrexed 的2 篇[8-9]，LBP+紫杉醇（TAX）vs DDP+TAX 的3 篇[6，10，12]，LBP+長(zhǎng)春瑞濱（NVB）vs DDP+NVB 的2篇[5，7]，LBP+吉西他濱（GEM）vs DDP+GEM的3篇[11，13，15]，LBP+多西他賽（Docetaxel）vs DDP+Docetaxel 1 篇[13]，LBP+依托泊苷（Etoposide）vs DDP+Etoposide 1 篇[13]。進(jìn)入分析的文獻(xiàn)兩組基線資料均具有可比性，納入研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的11 項(xiàng)RCT 中，均是用隨機(jī)對(duì)照方法，但僅有4項(xiàng)[12-15]注明了利用隨機(jī)數(shù)字表方法，均無(wú)失訪/退出病例，其余未作描述。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Methodology quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 10 項(xiàng)研究（653 例患者）報(bào)道了ORR[5-14]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。詳見(jiàn)圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者ORR 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.96，95%CI（0.79，1.16），P＝0.65]。通過(guò)亞組分析可以看出LBP+GEM、NVB、Pemetrexed、TAX、Etoposide、Docetaxel與DDP聯(lián)合上述藥物相比，患者ORR差異都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其P值分別為0.43、0.76、0.67、0.63、0.66、0.34。提示以LBP為主的聯(lián)合化療方案與以DDP為主的聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC的療效相當(dāng)。

2.3.2 惡心嘔吐發(fā)生率 11項(xiàng)研究（724例患者）報(bào)道了惡心、嘔吐發(fā)生率[5-15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.87，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.55，95%CI（0.46，0.64），P＜0.05]，提示以FBP 為主的聯(lián)合化療方案與以DDP 為主的聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC 相比惡心嘔吐的發(fā)生率少。

2.3.3 腹瀉發(fā)生率 5 項(xiàng)研究（356 例患者）報(bào)道了腹瀉發(fā)生率[8-9、12-13、15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者腹瀉發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.05]，提示以LBP為主的聯(lián)合化療方案與以DDP為主的聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC相比腹瀉發(fā)生率少。

2.3.4 白細(xì)胞減少發(fā)生率[5-15]11項(xiàng)研究（731例患者）報(bào)道了白細(xì)胞減少發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.09，I2＝37%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖4。Meta 結(jié)果顯示，兩組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.95，95%CI（0.83，1.08），P＝0.42]，提示以LBP 為主的聯(lián)合化療方案與以DDP 為主的聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC 相比白細(xì)胞減少發(fā)生率相當(dāng)。

圖1 兩組患者ORR的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of ORR between 2 groups

圖2 兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of nausea and vomiting in 2 groups

圖3 兩組患者腹瀉發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of diarrhea in 2 groups

2.3.5 血小板減少發(fā)生率 9項(xiàng)研究（650例患者）報(bào)道了血小板減少發(fā)生率[5，7-9，11-15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，（P＝0.03，I2＝49%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血小板減少發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.96.，95%CI（0.80，1.15），P＝0.68]，提示以LBP為主的聯(lián)合化療方案與以DDP 為主的聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC 的血小板發(fā)生率相當(dāng)。

圖4 兩組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of leucopenia in 2 groups

圖5 兩組患者血小板減少發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of thrombocytopenia in 2 groups

2.4 文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況

對(duì)納入本次Meta分析的11項(xiàng)RCT進(jìn)行倒漏斗圖分析，以效應(yīng)量RR為橫坐標(biāo)，以SE（log[RR]）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，詳見(jiàn)圖6、圖7、圖8、圖9、圖10。結(jié)果顯示，左右基本對(duì)稱(chēng)，表明各研究的發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果穩(wěn)健。

圖6 ORR的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of ORR

3 討論

晚期NSCLC 主要是采取化療為主的綜合治療方案。現(xiàn)階段，臨床以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案仍是晚期NSCLC的主要治療方案。這對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期和提高患者的生存率具有重要的意義。但是，由于DDP的耳毒性、腎毒性及胃腸道反應(yīng)等較嚴(yán)重且極易產(chǎn)生耐藥，明顯限制了其臨床應(yīng)用，特別是對(duì)老年及體質(zhì)較弱的患者，迫切需要新的聯(lián)合治療方案應(yīng)用于臨床。

圖7 惡心嘔吐發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of nausea and vomiting

圖8 腹瀉發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of diarrhea

圖9 白細(xì)胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 9 Inverted funnel plot of leucopenia

LBP 為第三代新型鉑類(lèi)抗癌藥物，除了對(duì)晚期乳腺癌、NSCLC 和慢性粒細(xì)胞白血有效外，臨床已證明其對(duì)晚期NSCLC、食道癌、胃腸道惡性腫瘤、惡性胸腔積液和腹腔積液有較強(qiáng)的抗癌活性[16-17]，其作用機(jī)制與其他鉑類(lèi)相似，通過(guò)選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA合成影響細(xì)胞周期，延緩G1期進(jìn)入S期和G2期進(jìn)入M期，達(dá)到抗腫瘤目的?；A(chǔ)研究已證明，LBP 顯示了與DDP 相當(dāng)?shù)纳踔粮叩募?xì)胞毒作用，且與DDP無(wú)交叉耐藥，還表現(xiàn)出抗癌活性強(qiáng)、溶解度好、在水中穩(wěn)定的特點(diǎn)[18]。

本次研究納入的11 項(xiàng)RCT 在試驗(yàn)期間無(wú)失訪/退出病例。表1 對(duì)LBP 聯(lián)合組和DDP 聯(lián)合組的基本特征作了描述，可以看出兩組患者的中位生存期比較無(wú)明顯差異。Meta分析主要針對(duì)兩組的ORR，惡心嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)和白細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制的不良反應(yīng)作出比較，結(jié)果顯示，LBP 聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的ORR 不劣于DDP 聯(lián)合化療，表明對(duì)DDP 耐藥或是用DDP 化療失敗的NSCLC 患者，LBP可以作為一個(gè)較好的替代治療方案。在惡心嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)方面，LBP 治療組的發(fā)生率顯著低于DDP 治療組，這與Zhao C 等的報(bào)道[19]相符?？赡苁且?yàn)長(zhǎng)BP在腫瘤內(nèi)的藥物濃度分布高，而在其他部位的分布濃度低，并且LBP 無(wú)明顯的腎毒性，具有高度的水溶性，能夠在48 h 內(nèi)使進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的藥物自腎臟排出，且對(duì)肝臟無(wú)明顯的影響作用[18]。鑒于LBP 相對(duì)于DDP 的這些優(yōu)勢(shì)，增加了患者對(duì)化療藥物的耐受性，在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，所以對(duì)因消化道反應(yīng)不能繼續(xù)化療或是患有消化道疾病的患者，應(yīng)選擇以LBP為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。LBP最常見(jiàn)的劑量限制性毒性是血小板減少，但本研究結(jié)果表明，在血小板減少方面，LBP 聯(lián)合治療組的發(fā)生率并不高于DDP 聯(lián)合治療組。另外，有趣的是目前還沒(méi)有關(guān)于LBP 引起的脫發(fā)、腎毒性和神經(jīng)毒性的報(bào)道[20]。因此可認(rèn)為，LBP 聯(lián)合化療方案可用于晚期NSCLC，尤其是對(duì)不能耐受DDP或?qū)DP耐藥以及年老體弱的患者。

納入的11項(xiàng)研究均為RCT，均無(wú)隱藏分配方案，且無(wú)一采用意向性分析和選擇性的報(bào)告結(jié)果。從Meta分析的各個(gè)倒漏斗圖來(lái)看，所有指標(biāo)同質(zhì)性較好，無(wú)發(fā)表性偏倚，說(shuō)明本Meta分析結(jié)果尚穩(wěn)定可靠，可為NSCLC臨床制訂化療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究納入的11 篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量相對(duì)較低，多數(shù)未具體描述隨機(jī)分組方法和盲法，但考慮到腫瘤化療具有一定的特殊性，所以隨機(jī)方法的隱藏和盲法的實(shí)施有一定的難度。

綜上所述，以LBP為主的聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者的療效與以DDP 為主的聯(lián)合化療方案療效相當(dāng)，但安全性優(yōu)于后者。由于納入研究的樣本量偏小、質(zhì)量較低，此結(jié)論尚需大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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