陳文嬋，余靚平，歐陽華，宋 敏，蘇美琴，杜 瑜（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥學(xué)部，福建廈門 361000）

外陰陰道念珠菌病（Vulvovaginal candidiasis，VVC）是由念珠菌感染引起的陰道真菌病，其病原菌是以白色念珠菌為主的酵母菌，約占85%～95%，其他如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等占少數(shù)[1-2]。VVC分為單純性VVC和復(fù)雜性VVC。單純性VVC 是指正常非孕宿主發(fā)生的散發(fā)由白色念珠菌所致的輕度VVC，臨床主要采用陰道局部用藥和口服全身用藥的方式治療[3]。盡管局部陰道用藥的方式較為常用，但由于口服給藥較之陰道給藥更為方便且用藥時(shí)間更短，且兩種給藥方式不存在療效差異[4]，故越來越多的患者偏向于選擇口服給藥。

伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）和氟康唑（Fluconazole，F(xiàn)LU）均屬于三氮唑類抗真菌藥[5-6]，通過抑制細(xì)胞色素P450氧化酶介導(dǎo)的麥角甾醇的合成發(fā)揮抗真菌作用。在2004 年出版的《外陰陰道念珠菌病診治規(guī)范（草案）》中指出，ICZ和FLU均可用于單純性VVC 治療[3]。筆者擬通過篩選隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trials，RCTs），提取相關(guān)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行Meta分析，從而系統(tǒng)地評價(jià)ICZ與FLU治療單純性VVC的療效，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT。語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象 年齡＞16歲的單純性VVC女性患者，具有典型的臨床癥狀、體征，且真菌學(xué)檢查證實(shí)為VVC。排除：①妊娠和哺乳期婦女，或未采取適當(dāng)避孕措施的患者；②患有性病、支原體感染，或其他非念珠菌導(dǎo)致的陰道炎的患者；③內(nèi)分泌障礙者；④合并使用利福平、苯妥英鈉、地高辛、抗凝劑、環(huán)孢素A 者；⑤對三唑類藥物過敏者；⑥丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）大于正常值3倍以上者；⑦肌酐大于正常值3倍以上者；⑧4周內(nèi)接受過抗真菌治療的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 所有研究使用的藥物劑型均為膠囊，排除局部給藥方式的研究。試驗(yàn)組患者給予ICZ治療，給藥方式分別為200 mg，bid，療程為1 d；200 mg，qd，療程為3 d；100 mg，bid，療程為7 d。對照組患者給予FLU 治療，給藥方式均為150 mg，qd，療程為1 d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)[7-8]①總治愈率：臨床癥狀和體征消失，真菌學(xué)檢查陰性。②臨床治愈率：臨床癥狀和體征消失。③真菌學(xué)治愈率：顯微鏡檢查或培養(yǎng)基培養(yǎng)陰性。④復(fù)發(fā)率：治愈后又出現(xiàn)癥狀，且真菌學(xué)檢查陽性。其中，①為主要觀察指標(biāo)，②③④為次要觀察指標(biāo)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Medline以及The Cochrane Library，中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫起至2013年6月。運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。中文文獻(xiàn)檢索主題詞為“陰道念珠菌病”“念珠菌性陰道炎”，自由詞為“伊曲康唑”“斯皮仁諾”“隨機(jī)”；英文文獻(xiàn)檢索主題詞為“itraconazole”“vulvovaginal candidiasis”，自由詞為“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者共同制定檢索策略，通過多次預(yù)檢索后確定檢索式。兩人獨(dú)立閱讀檢索所得的文獻(xiàn)題目和摘要，按照研究制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對可能符合的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。兩名評價(jià)者共同決定文獻(xiàn)是否納入，如有分歧通過討論或經(jīng)第三人裁定。制定統(tǒng)一的表格，包括第一作者、出版年份、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、樣本量、結(jié)局指標(biāo)[總治愈率（第一、第二階段隨訪）、臨床治愈率（第一、第二階段隨訪）、真菌學(xué)治愈率[（第一、第二階段隨訪）]。由兩名評價(jià)者獨(dú)立提取資料，意見不同時(shí)通過討論或提請第三方?jīng)Q定。對于資料不全或無法取得全文的參考文獻(xiàn)，盡量與作者聯(lián)系取得相關(guān)資料。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

采用Jadad 改良法[9]評價(jià)納入研究的質(zhì)量，對隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出和失訪這4 個(gè)方面內(nèi)容進(jìn)行評價(jià)，采用“恰當(dāng)、不恰當(dāng)、不清楚”3 個(gè)等級進(jìn)行判定?？偡譃?～3 分的研究視為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究。由兩名評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，意見不同時(shí)通過討論或交由第三方?jīng)Q定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

檢索所得文獻(xiàn)均導(dǎo)入EndNote Library X 7.1 文獻(xiàn)管理軟件中進(jìn)行篩選與管理，利用Excel對納入的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及整理，最后采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。本研究分析指標(biāo)均為二分類變量，計(jì)數(shù)資料采用比值比（Odds ratio，OR）作為有效性、安全性評價(jià)的統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示。在合并數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析前，先對各組研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果不存在異質(zhì)性（P≥0.1 或I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析，計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；若各組間存在明顯的異質(zhì)性（P＜0.1 或I2＞50%），則分析其異質(zhì)性的來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。如果各組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索式篩選文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后通過閱讀文獻(xiàn)題目與摘要，剔除明顯不符合要求的文獻(xiàn)，最后共檢索到175 篇中文文獻(xiàn)（CNKI 109篇，萬方57篇，VIP 9篇）和76篇英文文獻(xiàn)（PubMed 10篇，Medline 23篇，EMBase 23篇，The Cochrane Library 20 篇），中文數(shù)據(jù)庫中RCT 文獻(xiàn)數(shù)量為0，英文數(shù)據(jù)庫中RCT為9篇，排除1篇ICZ自身對照的文獻(xiàn)，1篇原始文獻(xiàn)語種非英語的文獻(xiàn)，最終共納入7篇RCT英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow diagram of include studies

2.2 納入研究基本信息

本研究共納入7項(xiàng)RCT，合計(jì)1 006例患者，均為女性單純性VVC患者。Akhtar S等[10]、Ferahbas A等[13]、Woolley PD等[16]僅隨訪了1 次，分別于治療后第7 天、第4 周、第7～10 天隨訪。Costa M 等[11]分別于治療后第14 天、第21 天隨訪。De Punzio C 等[12]分別于治療后第7 天、第30～60 天隨訪。Mikamo H 等[14]兩次隨訪時(shí)間分別為治療后第5～15 天、第30～60天。Ree T 等[15]兩次隨訪時(shí)間分別為治療后第5～16 天、第26～50天。納入研究基本信息與臨床療效比較結(jié)果詳見表1、表2。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

7項(xiàng)研究均為RCT[10-16]，均提及采取隨機(jī)分組，但均未明確隨機(jī)方式；除1 項(xiàng)研究未提及分配隱藏外[10]，其余研究均未采用分配隱藏；2 項(xiàng)研究采用盲法設(shè)計(jì)[12，16]，2 項(xiàng)未采用[14-15]，3 項(xiàng)未提及[10-11，13]。7 項(xiàng)研究中，2 項(xiàng)為高質(zhì)量研究[12，16]，其余5 項(xiàng)為低質(zhì)量研究[10-11，13-14，16]。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果詳見表3。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of include studies

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（case）

表3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab 3 Methodological quality evaluation of include studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總治愈率 3 項(xiàng)研究報(bào)道了第一階段隨訪的總治愈率[11，13，15]，無第二階段隨訪的數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.34，I2＝8%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，對照組患者總治愈率顯著高于試驗(yàn)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.50，95%CI（0.32，0.79），P＝0.003]。

2.4.2 臨床治愈率 7 項(xiàng)研究均報(bào)道了第一階段隨訪的臨床治愈率[10-16]，3 項(xiàng)研究報(bào)道了第二階段隨訪的臨床治愈率[12，14-15]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.60，I2＝0；P＝0.94，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者第一階段隨訪和第二階段隨訪的臨床治愈率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.17，95%CI（0.80，1.73），P＝0.41；OR＝1.10，95%CI（0.70，1.73），P＝0.68]。

圖2 兩組患者總治愈率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of total cure rate in 2 groups

圖3 兩組患者臨床治愈率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of clinical cure rate in 2 groups

2.4.3 真菌學(xué)治愈率 6 項(xiàng)研究報(bào)道了第一階段隨訪的真菌學(xué)治愈率[11-16]，3 項(xiàng)研究報(bào)道了第二階段隨訪的真菌學(xué)治愈率[12，14-15]，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.25，I2＝25%；P＝0.44，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，對照組患者第一階段隨訪的真菌學(xué)治愈率顯著高于試驗(yàn)組[OR＝0.61，95%CI（0.42，0.89），P＝0.01]，而第二階段隨訪的真菌學(xué)治愈率與試驗(yàn)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.73，95%CI（0.51，1.06），P＝0.10]。

2.4.4 復(fù)發(fā)率 3 項(xiàng)研究報(bào)道了復(fù)發(fā)率[10，12，15]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者復(fù)發(fā)率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.86，95%CI（0.47，1.56），P＝0.62]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

圖4 兩組患者真菌學(xué)治愈率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of microbiological cure rate in 2 groups

圖5 兩組患者復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of recurrence rate in 2 groups

為確保結(jié)果的可靠性，進(jìn)行文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析。由于本研究主要觀察指標(biāo)為總治愈率，故僅主要對此指標(biāo)進(jìn)行分析。7 項(xiàng)研究中，僅有3 項(xiàng)研究報(bào)道了總治愈率情況[11，13，15]，采用失安全系數(shù)（Fail-safe number，Nfs）評價(jià)偏倚情況。Nfs分析是指當(dāng)Meta 分析的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，為排除發(fā)表偏倚的可能，要計(jì)算最少需要多少個(gè)未發(fā)表的研究報(bào)告（特別是陰性結(jié)果的研究）才能使Meta分析結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。Nfs越大說明發(fā)表偏倚越小，Meta 分析結(jié)果越穩(wěn)定，結(jié)論被推翻的可能性越小。當(dāng)P＝0.05時(shí)，Nfs可用Nfs0.05＝（∑Z/1.645）2－k估算，其中k為納入研究（文獻(xiàn)）的個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的Z值，本文計(jì)算得Nfs0.05＝9，表明至少需要9 篇陰性結(jié)果文獻(xiàn)才能推翻氟康唑總治愈率高于伊曲康唑的結(jié)果。只有當(dāng)Nfs0.05≥5k+1，方可認(rèn)為發(fā)表偏倚得到有效控制，本研究Nfs0.05＝9，5k+1（k＝3）＝16，即Nfs0.05＜5k+1，提示存在發(fā)表偏倚的可能。

2.6 敏感性分析

以隨機(jī)效應(yīng)模型對第一階段隨訪的總治愈率[11，13，15]進(jìn)行Meta 分析，詳見圖6。結(jié)果，合并OR＝0.50，95%的可信區(qū)間為（0.30，0.84），總體效應(yīng)檢驗(yàn)，Z＝2.66，P＝0.008，說明對照組患者總治愈率顯著高于試驗(yàn)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)論與固定效應(yīng)模型結(jié)果一致，說明總治愈率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可信。

圖6 兩組患者總治愈率的Meta分析森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of total cure rate in 2 groups（random effects models）

2.7 安全性

入選的7 篇文獻(xiàn)中，共有3 篇報(bào)道了ICZ 不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中胃腸道反應(yīng)最常見，這與ICZ 說明書的描述一致。值得關(guān)注的是，說明書中描述為較少見的神經(jīng)系統(tǒng)副作用（頭痛、頭暈、眩暈），在本次研究中較為常見，3篇文獻(xiàn)共11例患者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，發(fā)生率為2.96%。總體而言，ICZ 與FLU口服用于治療VVC的不良反應(yīng)較為少見，安全性高。

3 討論

本研究共納入7 篇文獻(xiàn)，均為外文文獻(xiàn)，系統(tǒng)地評價(jià)了ICZ 與FLU 治療VVC 的療效。結(jié)果顯示，ICZ 與FLU 在治療VVC 方面均有很好的療效，可能與兩者均能減少陰道和直腸深層組織的念珠菌有關(guān)。De Punzio C 等[12]的研究顯示，患者口服ICZ 或FLU 后，瘙癢和灼痛感在7 d 內(nèi)均有所好轉(zhuǎn)，Rees T 等[15]也稱，患者在使用ICZ或FLU的4天或5 d后，瘙癢感能完全緩解，分泌物也能完全消失。故ICZ 和FLU 治療VVC 的療效是可以肯定的。

Meta分析結(jié)果顯示，ICZ與FLU相比，F(xiàn)LU總治愈率以及第一階段隨訪的真菌學(xué)治愈率更高（P＝0.003，P＝0.01），其余療效指標(biāo)兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)國外的Meta分析顯示，F(xiàn)LU 組患者的總顯效率（臨床癥狀、體征以及真菌學(xué)檢查治愈或好轉(zhuǎn)）顯著高于ICZ 組[7]，與本研究的結(jié)論一致。然而，本研究中FLU總治愈率高于ICZ的結(jié)論僅是基于3篇RCT研究得出的，文獻(xiàn)數(shù)量少，且3篇文獻(xiàn)評分均為2分，文獻(xiàn)質(zhì)量亦較低，故此結(jié)論尚有待商榷。另外，6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了第一階段隨訪的真菌學(xué)治愈情況，3篇文獻(xiàn)報(bào)道了第二階段隨訪的真菌學(xué)治愈情況。FLU第一階段隨訪的真菌學(xué)治愈率更高（P＝0.01），而在第二階段時(shí)兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.10），可能是因?yàn)榈谝浑A段隨訪時(shí)間太短，影響了藥物療效的判定，因此FLU 真菌學(xué)治愈率是否優(yōu)于ICZ 也需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究納入文獻(xiàn)的時(shí)間跨度大（1992－2012年），5篇文獻(xiàn)較為陳舊，分別為1992年、1995年、1998年、2003年和2004年；2篇文獻(xiàn)較新，為2006年和2012年，故不排除存在發(fā)表偏倚的可能?？傮w而言，7 項(xiàng)研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度存在較大的局限。

《外陰陰道念珠菌病診治規(guī)范（草案）》（以下簡稱《草案》）中指出[3]，VVC治療結(jié)束后7～14 d和下次月經(jīng)后進(jìn)行隨訪，兩次隨訪真菌學(xué)檢查陰性，為治愈?；谝?guī)范對治愈的定義，同時(shí)參考葛瑋等[8]的研究，本研究采用總治愈率為主要指標(biāo)，以臨床治愈率、真菌學(xué)治愈率和復(fù)發(fā)率為次要指標(biāo)，并按照隨訪時(shí)間段分為第一階段隨訪和第二階段隨訪，分別統(tǒng)計(jì)各隨訪階段的療效指標(biāo)。本研究納入的文獻(xiàn)中有4篇[11，13-15]進(jìn)行了兩個(gè)階段的隨訪，但均未提及第二階段隨訪是否于患者月經(jīng)結(jié)束后進(jìn)行，故無法明確文獻(xiàn)中對治愈的定義與《草案》中的定義是否相同；另有3項(xiàng)研究[10，13，16]僅于第5～16天進(jìn)行了一次隨訪，未進(jìn)行第二階段隨訪。盡管如此，但各項(xiàng)研究中治愈的標(biāo)準(zhǔn)較為統(tǒng)一，都是臨床癥狀、體征消失且真菌學(xué)檢查陰性，在一定程度上符合《草案》中治愈的標(biāo)準(zhǔn)，故采用總治愈率為主要療效指標(biāo)，并結(jié)合分時(shí)間段的方式評價(jià)藥物的療效，最大限度地避免了由于隨訪時(shí)間不同所導(dǎo)致的數(shù)據(jù)偏差，使得Meta分析結(jié)果更為可信，這也與Pitsouni E 等[7]的分類分析方法是一致的。

發(fā)表偏倚性分析可通過觀察倒漏斗圖的對稱性進(jìn)行初步判斷，但倒漏斗圖的不對稱除與發(fā)表偏倚有關(guān)外，還與其他原因有關(guān)，如研究方法學(xué)的質(zhì)量差異、機(jī)遇等。當(dāng)納入Meta分析的研究數(shù)量較少時(shí)（通常小于10），倒漏斗圖檢驗(yàn)偏倚的效能將會受到限制。本文中納入研究數(shù)小于10，故未進(jìn)行倒漏斗圖分析。對納入研究小于10，且結(jié)果又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，只計(jì)算Nfs來判斷發(fā)表偏倚。本研究中總治愈率僅有3篇文獻(xiàn)納入，Nfs＝9，＜5k+1（k＝3），故存在發(fā)表偏倚的可能，因此本研究結(jié)論的可靠性有待商榷。

敏感性分析是檢查在一定假設(shè)條件下所獲得結(jié)果的穩(wěn)定性。本研究3篇文獻(xiàn)之間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型比較的方式進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果，兩種模型Meta分析結(jié)果一致，均顯示FLC總治愈率高于ICZ。

綜上所述，F(xiàn)LU治療單純性VVC的療效優(yōu)于ICZ，可以提高患者的總治愈率和第一階段隨訪的真菌學(xué)治愈率。由于納入研究數(shù)量較少、質(zhì)量偏低，此結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Odds FC.Genital candidiasis[J].Clin Exp Dermatol，1982，7（4）：345.

[2]Urunsak M，Ilkit M，Evruke C，et al.Clinical and mycological efficacy of single-day oral treatment with itraconazole（400 mg）in acute vulvovaginal candidosis[J].Mycoses，2004，47（9/10）：422.

[3]中華婦產(chǎn)科學(xué)分會感染疾病協(xié)作組.外陰陰道念珠菌病診治規(guī)范[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2004，39（6）：430.

[4]Watson MC，Grimshaw JM，Bond CM，et al.Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated candidiasis（thrush）[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，17（4）：CD002845.

[5]Prentice AG，Glasmacher A.Making sense of itraconazole pharmacokinetics[J].J Antimicrob Chemother，2005，56（Suppl）：i17.

[6]Charlier C，Hart E，Lefort A，et al.Fluconazole for the management of invasive candidiasis：where do we stand after 15 years?[J].J Antimicrob Chemother，2006，57（3）：384.

[7]Pitsouni E，Iavazzo C，F(xiàn)alagas ME.Itraconazole vs fluconazole for the treatment of uncomplicated acute vaginal and vulvovaginal candidiasis in nonpregnant women：a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Am J Obstet Gynecol，2008，198（1）：153.

[8]葛瑋，駱志成，鄭波波，等.口服伊曲康唑治療復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2012，26（11）：1 050.

[9]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is binding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1.

[10]Akhtar S，Masood S，Tabassum S，et al.Efficacy of itraconazole versus fluconazole in vaginal candidiasis[J].J Pak Med Assoc，2012，62（10）：1 049.

[11]Costa M，Passos XS，Miranda ATB，et al.Correlation of in vitro itraconazole and fl uconazole susceptibility with clinical outcome for patients with vulvovaginal candidiasis[J].Mycopathologia，2004，157（1）：43.

[12]Depunzio C，Garutti P，Mollica G，et al.Fluconazole 150 mg single dose versus itraconazole 200 mg per day for 3 days in the treatment of acute vaginal candidiasis：a double-blind randomized study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2003，106（2）：193.

[13]Ferahbas A，Koc AN，Uksal U，et al.Terbinafine versus itraconazole and fluconazole in the treatment of vulvovaginal candidiasis[J].Am J Ther，2006，13（4）：332.

[14]Mikamo H，Kawazoe K，Sato Y，et al.Comparative study on the effectiveness of anti-fungal agents in different regimens against vaginal candidiasis[J].Chemotherapy，1998，44（5）：364.

[15]Rees T，Phillips R.Multicenter comparison of one-day oral therapy with fl uconazole or itraconazole in vaginal candidiasis[J].Int J Gynecol Obstet，1992，37（Suppl）：33.

[16]Woolley PD，Higins SP.Comparison of clotrimazole，fl uconazole and itraconazole vaginal candidiasis[J].Br J Clin Pharmacol，1995，49（2）：65.