王秀麗，袁瑞娟，高葉麗，徐煥煥，黨曉芳，王玉蓉（北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100102）

與傳統(tǒng)多劑量給藥的常釋制劑的臨床療效相比，口服緩釋制劑能夠提供更好的藥物療效并降低副作用，提高患者的用藥依從性；同時，口服緩釋制劑開發(fā)周期短、技術(shù)含量高、經(jīng)濟風險小且回報豐厚，能為制藥企業(yè)提供控制其產(chǎn)品生命周期的機會，是制劑開發(fā)中比較活躍的領(lǐng)域[1]。

緩釋制劑對藥物釋放速率、釋放時間以及釋放部位的控制，在很大程度上依賴于骨架材料的合理選擇和應(yīng)用。常見的緩釋骨架材料有親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料、不溶性骨架材料和混合骨架材料等。本文以水溶性藥物鹽酸維拉帕米為模型藥物，分別選擇親水凝膠骨架羥丙基甲基纖維素（HPMC）K100M 和海藻酸鈉（NaAlg）420、不溶性骨架乙基纖維素（EC）M70 和復(fù)配輔料聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物（Kollidon SR）、溶蝕性骨架硬脂酸（SARg）和氫化蓖麻油（COH）作為骨架材料，經(jīng)過一系列單因素篩選試驗，確定其用量后并優(yōu)化處方工藝，比較不同骨架材料對維拉帕米的緩釋效果。

1 材料

1.1 儀器

BS124S 型電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；DHG-9070A 電熱恒溫鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；ZP10型壓片機（上海信源制藥設(shè)備公司）；ZRS-8G智能釋放實驗儀（天大天發(fā)科技有限公司）；WFZ UV-280H型紫外-可見分光光度計[尤尼柯（上海）儀器有限公司]；Millex-GP 一次性針頭式過濾器（美國Millipore公司，規(guī)格：0.45μm）。

1.2 藥品與試劑

維拉帕米對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：20101115，純度：99%）；HPMC K100M（批號：P110711346）、微晶纖維素101（批號：P110821425）均購自上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司；NaAlg 420（批號：A110925413）、鹽酸維拉帕米（批號：A 114110706）均購自北京世紀博康醫(yī)藥科技有限公司；EC M70（國藥集團化學試劑有限公司，批號：F20070130）；Kollidon SR（批號：07483256P0）、COH（批號：CG01280001）、SARg（批號：CG10070082）均購自巴斯夫（中國）有限公司；水為去離子水。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸維拉帕米緩釋片的釋放度測定

2.1.1 對照品溶液的制備。精密稱取120 ℃干燥至恒重的維拉帕米對照品6.25 mg，置于25 ml量瓶中，加去離子水溶解搖勻，制成每1 ml中含0.25 mg的對照品溶液。

2.1.2 檢測波長的確定。經(jīng)過紫外光譜掃描，確定鹽酸維拉帕米在229 nm 波長處有最大吸收，而試驗中涉及到的所有輔料在229 nm均無吸收，故確定229 nm為檢測波長。

2.1.3 標準曲線的繪制。精密稱取干燥至恒重的鹽酸維拉帕米對照品12.0 mg，置于100 ml 量瓶中，加去離子水溶解并定容，制得貯備液。精密吸取貯備液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 ml，分別置于10 ml 量瓶中，用去離子水稀釋至刻度，取溶液3 ml 于比色皿中，在229 nm波長處測定吸光度（A）。以A與對應(yīng)的質(zhì)量濃度（c）進行線性回歸分析，得標準曲線方程為：c＝33.3A+0.008（r＝0.999 7）。結(jié)果表明，鹽酸維拉帕米的檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為0.012～0.06 mg/ml。

2.1.4 精密度試驗。制備維拉帕米對照品溶液6份，在229 nm波長處測定其吸收度，計算維拉帕米含量。結(jié)果RSD 為1.57%（n＝6），表明精密度良好。

2.1.5 回收率試驗。精密稱取鹽酸維拉帕米6 份，分別為1.446、1.339、1.365、1.426、1.398、1.394 mg，置于10 ml 量瓶中，分別精密加入1.250 mg 維拉帕米對照品，加入純水，超聲溶解，定容，測定吸光度。計算得平均回收率為97.00%，RSD為1.23%（n＝6）。

2.1.6 釋放度的測定。取緩釋片，按2010 年版《中國藥典》釋放度測定法（附錄ⅩD 第一法），采用溶出度測定法（附錄ⅩC第二法）的裝置測定。釋放介質(zhì)為蒸餾水900 ml，溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為50 r/min，在2、6、12 h分別取溶液5 ml（同時補加等量介質(zhì)）；精密量取釋放液1 ml至10 ml量瓶中，加去離子水定容至刻度，經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過；取續(xù)濾液3 ml于比色皿中，在229 nm波長處測定吸光度，根據(jù)標準曲線計算緩釋片的累積釋放度。

2.2 鹽酸維拉帕米緩釋片的制備

經(jīng)過系列單因素篩選試驗，分別確定了6種骨架緩釋片的優(yōu)化處方工藝，片質(zhì)量均為240 mg，且均符合2010年版《中國藥典》鹽酸維拉帕米緩釋片項下累積釋放度要求[2]。其中，HPMC K100M 骨架緩釋片、NaAlg 420骨架緩釋片、COH骨架緩釋片、Kollidon SR 骨架緩釋片采用濕法制粒壓片工藝；EC M70骨架緩釋片、SARg骨架緩釋片采用全粉末直壓工藝。其載藥量分別為50%、50%、37.5%、50%、25%、18%。

2.2.1 HPMC K100M 骨架緩釋片處方。120 g鹽酸維拉帕米，100.8 g HPMC K100M，7.2 g EC M70，7.2 g 微粉硅膠，4.8 g 硬脂酸鎂，適量PVP-乙醇（5∶95）溶液。

2.2.2 NaAlg 420骨架緩釋片處方。120 g鹽酸維拉帕米，73.2 g NaAlg 420，42 g EC M70，4.8 g 微粉硅膠，適量PVP-乙醇（5∶95）溶液。

2.2.3 COH骨架緩釋片處方。90 g鹽酸維拉帕米，90 g COH，48 g 微晶纖維素，4.8 g 微粉硅膠，7.2 g 硬脂酸鎂，適量95%乙醇溶液。

2.2.4 Kollidon SR骨架緩釋片處方。120 g鹽酸維拉帕米、60 g Kollidon SR，60 g HPMC K100M，適量95%乙醇溶液。

2.2.5 EC M70 骨架緩釋片處方。60 g 鹽酸維拉帕米，168 g EC M70，7.2 g硬脂酸鎂，4.8 g微粉硅膠。

2.2.6 SARg 骨架緩釋片處方。43.2 g 鹽酸維拉帕米，129.6 g SARg，36 g微晶纖維素，31.2 g微粉硅膠。

2.2.7 濕法制粒壓片工藝。按照處方用量精密稱取鹽酸維拉帕米以及各種輔料，通過等量遞增法在研缽中混合均勻。加入潤濕劑制備軟材，20目篩制粒，顆粒于烘箱（80 ℃）烘干，18目篩整粒。整粒后加入助流劑微粉硅膠和潤滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。

2.2.8 全粉末直壓工藝。按照處方用量精密稱取鹽酸維拉帕米以及各種輔料，通過等量遞增法在研缽中混合均勻，過80目篩，總混物壓片。

2.3 體外釋放行為

6種骨架材料均對鹽酸維拉帕米有緩釋作用，鹽酸維拉帕米釋放度符合2010年版《中國藥典》鹽酸維拉帕米緩釋片項下要求，2 h累積釋放20%～45%、6 h累積釋放45%～70%、12 h累積釋放＞70%。HPMC K100M、NaAlg 420、EC M70、Kollidon SR、COH、SARg 骨架緩釋片12 h 的累積釋放度分別為81.3%、89.3%、82.7%、88.1%、92.8%、83.5%，釋放曲線見圖1。

圖1 6種骨架材料制備鹽酸維拉帕米緩釋片的釋放曲線Fig 1 Release curves of Verapamil hydrochloride sustainedrelease tablet prepared by 6 kinds of framework material

3 討論

3.1 制備方法

關(guān)于制備方法，文中HPMC K100M、NaAlg 420、Kollidon SR 和COH 骨架緩釋片選擇濕法制粒壓片方法，而EC M70 與SARg 骨架緩釋片選擇全粉末壓片方法。其中EC M70、COH和SARg 3種骨架緩釋片的制備方法與其常用方法相比有所創(chuàng)新。EC M70骨架緩釋片，通常是以乙醇作為潤濕劑進行濕法制粒，但試驗中發(fā)現(xiàn)，因EC M70溶于乙醇，濕法制粒不易控制乙醇用量，誘發(fā)EC M70自身黏性后不利于制粒；嘗試EC M70外加，因分層現(xiàn)象較為明顯而不適合大量生產(chǎn)?？紤]到EC M70 自身流動性好，所以本文選擇全粉末直壓工藝制備EC M70骨架緩釋片。

COH和SARg作為蠟質(zhì)溶蝕性骨架，常用制備技術(shù)有溶劑蒸發(fā)法、熔融法、高溫制粒法3種[3]，均需加熱，給大量生產(chǎn)增加了麻煩。筆者以常規(guī)濕法制粒、干法制粒及全粉末直壓工藝進行嘗試，合適的處方條件下均可以實現(xiàn)片劑壓制，但COH自身流動性和可壓性均不好，全粉末直壓工藝的條件不適合大量生產(chǎn)，故而選擇濕法制粒壓片制備COH骨架緩釋片。SARg在降低主藥含量（18%）、增加助流劑的前提下，可以實現(xiàn)較為理想的全粉末直壓工藝，故而選擇全粉末直壓工藝制備SARg骨架緩釋片。

而關(guān)于Kollidon SR，雖然其休止角小于30°，具有顯著的流動性，也可以增加片劑其他添加組分的流動性，但預(yù)試驗中單純的Kollidon SR 骨架按照其產(chǎn)品說明的指導(dǎo)有效用量40%～55%作為可溶性主藥的骨架，并沒有實現(xiàn)有效緩釋，故而選擇以濕法制粒的形式與HPMC K100M混合制備骨架。

3.2 主藥與骨架用量

從制備方法的角度出發(fā)，全粉末直壓工藝要滿足粉末流動性要求，所以主藥含量受到限制，僅20%左右；而濕法制粒載藥量較大，主藥含量達50%及以上。HPMC K100M和COH用量30%～40%即可達到較好的緩釋效果；NaAlg 420 和Kollidon SR 則無法單獨實現(xiàn)緩釋，需與EC M70 或HPMC K100M配伍應(yīng)用。

3.3 釋放原理及藥物釋放

HPMC K100M 和NaAlg 420 屬于親水凝膠骨架，其緩釋片釋藥過程大致包括3 個階段：（1）親水凝膠骨架片遇消化液表面潤濕形成凝膠層，表面藥物向凝膠層擴散；（2）凝膠層繼續(xù)水化，骨架溶脹，凝膠層增厚，延緩藥物釋放；（3）骨架溶蝕，水分向片芯滲透至骨架完全溶蝕，藥物釋放。親水凝膠骨架緩釋片的釋藥行為與親水凝膠骨架的相轉(zhuǎn)變、凝膠層形成、結(jié)構(gòu)區(qū)域及其前沿移動密切相關(guān)[4]。HPMC K100M 相對NaAlg 420 而言，溶蝕現(xiàn)象不明顯，12 h 后仍可保持水化骨架，而NaAlg 420 則溶蝕較為明顯，骨架溶脹與溶蝕并存，骨架逐漸縮小、破碎。可見，HPMC K100M 骨架緩釋片到達結(jié)腸段時，容易出現(xiàn)片芯尚未水化形成凝膠的現(xiàn)象，從而很難完全釋放藥物。本文中HPMC K100M骨架緩釋片的12 h累積釋放度為81.3%，而溶蝕現(xiàn)象較為明顯的NaAlg 420 骨架片12 h 累積釋放度為89.3%。

EC M70 作為不溶性骨架，自身骨架形態(tài)不變，隨著致孔劑的溶解形成大量毛細孔道，逐漸釋放藥物。致孔劑的溶出速度直接影響藥物的釋放，對于水溶性藥物，藥物自身也起著致孔劑的作用。因為骨架形態(tài)始終不變，當周邊的藥物釋放后，片劑內(nèi)部的藥物溶出經(jīng)過的通道越來越長，不利于釋放，所以后期藥物釋放速率降低，并且12 h 累積釋放度也受到影響，為82.7%。

Kollidon SR 是復(fù)合輔料，是由80%聚醋酸乙烯酯與20%聚乙烯吡咯烷酮Kollidon 30 噴干形成的混合物（約0.8%的十二烷基硫酸鈉與0.6%的輕質(zhì)無水硅酸作為穩(wěn)定劑使混合物分布均勻）。其中水溶性聚乙烯吡咯烷酮遇水形成孔道，使藥物從孔道中緩慢向外擴散、釋放。按照其說明書介紹，藥物的溶出與pH、壓縮力和片硬度無關(guān)，釋放速度易于調(diào)節(jié)，對于可溶性、易溶性藥物，40%～55%的Kollidon SR 可以有效實現(xiàn)緩釋。但在本文的試驗中，Kollidon SR沒有實現(xiàn)控釋效果，在添加了一定比例的HPMC K100M 后，才制備出符合2010 年版《中國藥典》鹽酸維拉帕米緩釋片項下要求的骨架片。

COH與SARg骨架片屬于蠟質(zhì)溶蝕性骨架，不會形成水化層阻礙藥物釋放，而且骨架會隨著時間推移而體積減小，有利于藥物的后續(xù)釋放，所以與親水凝膠骨架和不溶性骨架相比，釋放速率相對要快些，釋放藥物要更加徹底。在預(yù)試驗中，采用全粉末直接壓片的方法制備的COH與SARg骨架緩釋片釋放曲線非常接近，但因為COH 骨架緩釋片的全粉末直壓工藝不適合大量生產(chǎn)，所以文中選用了濕法制粒壓片工藝。

3.4 不同緩釋骨架的比較分析

從釋放曲線來看，SARg 骨架的效果最為理想，但其載藥量也是最低的，僅為18%。綜合載藥量、累積釋放度等因素，NaAlg 420作為骨架的緩釋片緩釋效果最為理想，載藥量高達50%，累積釋放度為89.3%；其次為HPMC K100M，載藥量為50%，累積釋放度為81.3%。

本文選擇水溶性模型藥物考察不同骨架材料的緩釋效果。藥物溶解度是制備緩釋片時應(yīng)最先考慮的因素，設(shè)計水溶性藥物的緩釋片時，要解決的主要問題是避免突釋，獲得平穩(wěn)的血藥濃度。文中6 種骨架材料2 h 的累積釋放度為25.8%～41.6%，均有效避免了突釋。其中親水凝膠HPMC K100M和NaAlg 420骨架因表層形成水化凝膠層，避免突釋的效果比較明顯，文中處方工藝條件下2 h的累積釋放度分別為25.8%和31.1%，這與不同骨架的釋藥機制相關(guān)。

相比較而言，親水性骨架片是最常用的口服緩釋系統(tǒng)，因為對很多藥物而言，將其制備成親水性骨架片都能獲得所期望的釋放曲線、配方的粗放性、成本效益較優(yōu)的制備方法和眾多聚合物的法規(guī)許可性。本文對比了不同類型的骨架材料，也探索了部分材料的非常規(guī)制備方法，認為親水凝膠骨架片雖然具備上述優(yōu)點，但藥物殘留于骨架中無法釋放的比例相對要高些。

3.5 其他

COH 與SARg 作為蠟質(zhì)溶蝕骨架，除常規(guī)的溶劑蒸發(fā)法、熔融法、高溫制粒法3 種需加熱的制備方法之外，本文證明其亦適用于濕法制粒壓片工藝和全粉末直壓工藝，但不同制備方法的釋放曲線會有所變化。Kollidon SR對于水溶性鹽酸維拉帕米的緩釋效果不佳，需要添加HPMC K100M 來實現(xiàn)緩釋。無論內(nèi)加還是外加，EC M70 均不適合于濕法制粒，可以考慮干法制?；蛉勰┲眽汗に嚒?/p>

我國緩釋控釋制劑的開發(fā)研究起步于80 年代中后期，近十年發(fā)展比較迅速，而新輔料的研究和應(yīng)用，在促進緩控釋制劑的發(fā)展中起著舉足輕重的作用?？紤]緩釋制劑生產(chǎn)的可操作性，成熟的工藝應(yīng)具有良好的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和質(zhì)量均一性，應(yīng)以嚴格的經(jīng)過驗證的操作規(guī)程及中控手段來實現(xiàn)而不是強調(diào)操作技巧來控制。本文在考察各緩釋骨架片的處方工藝過程中，均充分考慮到其放大生產(chǎn)的可行性，為水溶性藥物選擇不同的骨架材料制備緩釋片提供了一定的參考，有助于合理設(shè)計和預(yù)測骨架系統(tǒng)中水溶性藥物的釋放速度，使其最終達到臨床需要的體外釋藥行為。

[1]王玉鵬，趙麗華，胡容峰.緩釋骨架材料在藥物制劑中的應(yīng)用[J].中國藥房，2007，18（25）：1 987.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：780.

[3]方平飛，趙緒元，李煥德，等.時間因素對蠟質(zhì)骨架型緩釋片釋放度的影響研究[J].中南藥學，2004，2（1）：23.

[4]王博，張來華，李苑新，朱盛山.親水凝膠骨架緩釋片釋藥機制評價方法的研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（10）：782.