許真玉，蔣 煜（國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心，北京 100038）

為了統(tǒng)一不同國家和地區(qū)對(duì)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的格式要求與技術(shù)要求，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）起草了注冊(cè)申報(bào)資料的通用技術(shù)文件（Common technical documents，CTD）[1]。目前，美國、日本、加拿大、澳大利亞、歐盟、世界衛(wèi)生組織等國家與組織均已推薦采用CTD格式提交藥品注冊(cè)申報(bào)資料。為了提高我國藥品研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實(shí)現(xiàn)與國際接軌，原國家食品藥品監(jiān)督管理局于2010年9月發(fā)布了《關(guān)于按CTD 格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知》[2]（簡稱《通知》），在ICH的CTD基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實(shí)際情況，制訂并頒布了《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》，鼓勵(lì)國內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人在進(jìn)行化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，按照CTD格式整理提交藥學(xué)部分申報(bào)資料。在《通知》發(fā)布至今的3年多時(shí)間里，已有越來越多的注冊(cè)申請(qǐng)人按照CTD 格式整理提交注冊(cè)申報(bào)資料。在“通知”中規(guī)定的我國CTD格式申報(bào)資料中，主要研究信息匯總表是一份非常重要的文件，相當(dāng)于ICH 的CTD 文件模塊2 的質(zhì)量部分概要（Quality overall summary）[3]。筆者在日常的技術(shù)審評(píng)工作中發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人提交的主要研究信息匯總表存在較多問題?，F(xiàn)結(jié)合日常技術(shù)審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，以及國內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人的制劑CTD格式申報(bào)資料主要研究信息匯總表的提交情況，對(duì)該份文件的總體要求和目前存在問題較多的部分模塊的撰寫進(jìn)行討論分析，希望引起國內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人的關(guān)注，不斷提升主要研究信息匯總表的提交質(zhì)量。

1 制劑CTD 格式申報(bào)資料主要研究信息匯總表的總體要求

CTD 格式申報(bào)資料主要研究信息匯總表是采用簡明、結(jié)構(gòu)化方式的文件，對(duì)藥物研發(fā)信息進(jìn)行全面的總結(jié)，體現(xiàn)研究邏輯和研究過程，呈現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量控制體系。在撰寫主要研究信息匯總表時(shí)，需要遵守以下基本要求。

1.1 信息的一致性

主要研究信息匯總表作為注冊(cè)申報(bào)資料中的文件之一，其各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)均來源于注冊(cè)申報(bào)資料，必須與注冊(cè)申報(bào)資料保持一致。

1.2 格式的固定性

“通知”中列出了主要研究信息匯總表的統(tǒng)一格式，匯總表的目錄、項(xiàng)目、編號(hào)等都不能隨意更改。對(duì)于某些注冊(cè)申請(qǐng)品種，即便主要研究信息匯總表的某些項(xiàng)目沒有相關(guān)內(nèi)容，也需注明“無相關(guān)內(nèi)容”或“不適用”，而不能隨意刪除該項(xiàng)目。統(tǒng)一的格式要求有利于規(guī)范文件的撰寫，有利于各方的溝通和討論，有利于避免遺漏或誤解。例如，對(duì)于某些固體口服制劑，“2.3.P.2.5 相容性”模塊下無相關(guān)內(nèi)容，這時(shí)可注明“無相關(guān)內(nèi)容”或“不適用”，但不能刪去“2.3.P.2.5 相容性”模塊。

1.3 內(nèi)容的關(guān)鍵性

主要研究信息匯總表是對(duì)藥物研發(fā)信息和注冊(cè)申報(bào)資料的總結(jié)，是對(duì)藥物整個(gè)質(zhì)量控制體系中關(guān)鍵內(nèi)容的呈現(xiàn)，需要注意突出重點(diǎn)。主要研究信息匯總表中每個(gè)項(xiàng)目的撰寫，需要呈現(xiàn)該項(xiàng)目的研究思路、主要研究方法、關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)和研究結(jié)論，完整、具體的研究資料可以在注冊(cè)申報(bào)資料中體現(xiàn)，而不必在主要研究信息匯總表中體現(xiàn)。

2 制劑CTD 格式申報(bào)資料主要研究信息匯總表部分模塊的撰寫要求與示例

制劑CTD格式申報(bào)資料主要研究信息匯總表共包含7個(gè)模塊，每個(gè)模塊又包含若干個(gè)小模塊。在“通知”中，對(duì)每個(gè)模塊的填寫內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的說明，這里結(jié)合日常的審評(píng)工作，對(duì)幾個(gè)重要的、也是注冊(cè)申請(qǐng)人撰寫問題比較多的幾個(gè)模塊進(jìn)行討論。

2.1 “2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)”模塊

“2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)”模塊包括處方組成、制劑研究、生產(chǎn)工藝的開發(fā)、包裝材料/容器、相容性等5個(gè)小模塊?，F(xiàn)對(duì)部分容易出現(xiàn)問題的模塊進(jìn)行討論。

2.1.1 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況。在具體撰寫上述5個(gè)小模塊前，建議首先概述在研產(chǎn)品的研發(fā)目標(biāo)。在ICH“Q8 藥品研發(fā)”中，提出了目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）[4]的概念，是指為了保證實(shí)現(xiàn)藥品預(yù)期的質(zhì)量可控性要求和安全性、有效性要求，而對(duì)藥品質(zhì)量特性作出的前瞻性概述，是整個(gè)藥品研發(fā)的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。對(duì)于注冊(cè)分類3～6類化學(xué)藥品，QTPP就是基于對(duì)被仿制產(chǎn)品（原研品）的質(zhì)量屬性的全面分析而預(yù)先設(shè)定的在研產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)。產(chǎn)品開發(fā)模塊的5個(gè)方面的研究，都將圍繞產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)進(jìn)行。所以，在“2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)”項(xiàng)下，建議首先簡述產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)，以統(tǒng)領(lǐng)這個(gè)模塊下的各部分內(nèi)容。

2.1.2 “2.3.P.2.2.1 處方開發(fā)過程”。制劑處方開發(fā)研究可以按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒布的相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行，如《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]等。在主要研究信息匯總表中的這一模塊下，需要簡述處方的研發(fā)過程和確定依據(jù)，列表說明不同開發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。

很多注冊(cè)申請(qǐng)人在撰寫這部分時(shí)，比較關(guān)注不同開發(fā)階段處方組成變化的列表分析，但容易忽略處方研發(fā)過程小結(jié)，缺失比較嚴(yán)重。實(shí)際上，處方研發(fā)是整個(gè)產(chǎn)品研發(fā)的基礎(chǔ)，也是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)的基礎(chǔ)，直接體現(xiàn)出注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)在研產(chǎn)品的整體認(rèn)知水平和控制能力，以及對(duì)產(chǎn)品研發(fā)目標(biāo)的執(zhí)行情況。處方研發(fā)小結(jié)應(yīng)該清晰地反映注冊(cè)申請(qǐng)人處方研究的整體思路和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，突出重點(diǎn)考察指標(biāo)和重要試驗(yàn)結(jié)果，全面展示處方形成過程和依據(jù)。

以某普通片劑為例，處方研發(fā)小結(jié)如下：參考原研產(chǎn)品說明書，結(jié)合原輔料相容性試驗(yàn)情況，選擇了輔料的基本種類；參考原研產(chǎn)品片質(zhì)量和片劑大小、以及各輔料常用量，確定了輔料用量范圍；以×××為考察指標(biāo)，對(duì)×××的種類和用量進(jìn)行了比較篩選，對(duì)×××個(gè)處方進(jìn)行了研究，以原研產(chǎn)品為已上市對(duì)照品，結(jié)果顯示×××，根據(jù)以上研究確定了初步的處方；在以上研究基礎(chǔ)上，進(jìn)行了影響因素穩(wěn)定性考察，與原研產(chǎn)品進(jìn)行了全面質(zhì)量對(duì)比，進(jìn)行了放大生產(chǎn)研究，批量放大過程中對(duì)×××的用量進(jìn)行了微調(diào)，確定了最終的處方。

2.1.3 “2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)”。制劑處方開發(fā)研究可以按照CFDA頒布的相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行，如《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]等。在主要研究信息匯總表中的這一模塊下，需要簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，列表說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。

同“2.3.P.2.2.1 處方開發(fā)過程”一樣，很多注冊(cè)申請(qǐng)人在撰寫這部分時(shí)，比較關(guān)注不同開發(fā)階段工藝變化的列表分析，而容易忽略工藝選擇優(yōu)化過程小結(jié)，缺失比較嚴(yán)重。實(shí)際上，生產(chǎn)工藝的開發(fā)和處方開發(fā)是密不可分的兩部分研究內(nèi)容，生產(chǎn)工藝的開發(fā)同樣是整個(gè)產(chǎn)品研發(fā)的基礎(chǔ)，是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)的基礎(chǔ)。工藝研發(fā)過程小結(jié)，應(yīng)該清晰地反映注冊(cè)申請(qǐng)人工藝研究的整體思路，通過研究分析重點(diǎn)試驗(yàn)及試驗(yàn)結(jié)論，展示生產(chǎn)工藝確定過程及其依據(jù)。這部分研究工作的設(shè)計(jì)和實(shí)施也能夠充分體現(xiàn)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制的理解，反映注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)研發(fā)目標(biāo)的執(zhí)行情況。

以采用濕法制粒壓片工藝的某片劑為例，工藝研究小結(jié)如下：根據(jù)原研產(chǎn)品說明書中×××等輔料信息，結(jié)合原料藥×××等理化性質(zhì)，同時(shí)結(jié)合自身生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和生產(chǎn)設(shè)備等情況，選擇濕法制粒壓片工藝進(jìn)行了研究；小試研究時(shí)，在×××試驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，確定了×××等生產(chǎn)工序的參數(shù)控制；根據(jù)小試工藝研究結(jié)果，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備的大生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行放大生產(chǎn)研究，確定×××等生產(chǎn)工序的參數(shù)控制；對(duì)放大生產(chǎn)樣品的×××等主要質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行了測定，與原研產(chǎn)品進(jìn)行了比較研究，通過批內(nèi)溶出度均一性、批間溶出度重現(xiàn)性以及與原研產(chǎn)品的溶出曲線比較初步考察放大生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，確定最終生產(chǎn)工藝。

2.2 “2.3.P.3 生產(chǎn)”模塊

“2.3.P.3 生產(chǎn)”模塊包括生產(chǎn)商、批處方、生產(chǎn)工藝和工藝控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)等5 個(gè)小模塊，這里對(duì)其中的關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)2個(gè)小模塊進(jìn)行討論。

2.2.1 “2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制”。在這一模塊下，需要列出所有關(guān)鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，簡述關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)控制范圍的確定依據(jù)，簡述中間體的質(zhì)量控制情況。

關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）是指與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性密切相關(guān)、一旦波動(dòng)就會(huì)直接影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)[5]。關(guān)鍵工藝參數(shù)通過設(shè)計(jì)良好的工藝研究和工藝驗(yàn)證確定，并要在商業(yè)生產(chǎn)過程中給予良好的控制，以確保能夠生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

目前，很多注冊(cè)申請(qǐng)人在撰寫這一模塊時(shí)，最易出現(xiàn)的問題是缺乏對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的總結(jié)和確定依據(jù)，簡單地將所有生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)都列為關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)。這類問題的出現(xiàn)，表明注冊(cè)申請(qǐng)人還沒有真正掌握關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的內(nèi)涵，對(duì)生產(chǎn)過程控制的理解和實(shí)施還存在較大缺陷。加強(qiáng)對(duì)這一模塊的理解和實(shí)施，有利于更好地保證生產(chǎn)過程的可控性。

例如，某片劑采用直接壓片工藝，通過工藝篩選研究和工藝驗(yàn)證研究，擬定將總混步驟的混合時(shí)間和混合速度、壓片步驟的壓力和速度作為關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)進(jìn)行控制。在主要研究信息匯總表中，采用表格方式小結(jié)見表1。

表1 關(guān)鍵生產(chǎn)工藝步驟及工藝參數(shù)小結(jié)示例Tab 1 Example of summary for critical process steps and parameters

2.2.2 “2.3.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)”。在這一模塊下，需要列出對(duì)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況的小結(jié)。對(duì)于無菌制劑，還需要列出對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證情況的小結(jié)。很多注冊(cè)申請(qǐng)人在撰寫這一模塊時(shí)，往往僅簡單地說明已進(jìn)行了生產(chǎn)工藝驗(yàn)證或者滅菌工藝驗(yàn)證，而未對(duì)驗(yàn)證情況進(jìn)行總結(jié)，缺失比較嚴(yán)重。通常，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證小結(jié)可從驗(yàn)證工作設(shè)計(jì)思路，驗(yàn)證樣品的基本信息，驗(yàn)證工作的主要項(xiàng)目、取樣計(jì)劃、考察指標(biāo)、控制標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果，偏差分析，驗(yàn)證結(jié)論等方面進(jìn)行。

例如，對(duì)于采用濕法制粒壓片工藝的某普通片劑，其對(duì)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況進(jìn)行小結(jié)如下：×××年×××月×××日至×××日在×××進(jìn)行3批×××片（批號(hào)：×××，×××，×××）的工藝驗(yàn)證，批量為×××片，對(duì)預(yù)混制粒工序（混合時(shí)間和混合均勻性）、烘干工序（不同烘干時(shí)間的水分檢測）、總混工序（混合時(shí)間、水分、堆密度和休止角）、壓片工序（壓片過程中片質(zhì)量差異、硬度、溶出度、脆碎度的監(jiān)測）、包衣工序（包衣后樣品的溶出度）、鋁塑包裝工序等工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示各工藝參數(shù)監(jiān)測結(jié)果均符合要求，生產(chǎn)過程中無偏差，按照此工藝條件生產(chǎn)的3批樣品的各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果符合要求。

例如，某注射液采用終端滅菌工藝，對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證情況進(jìn)行小結(jié)如下：本品采用×××滅菌柜，滅菌工藝為×××，滅菌工藝驗(yàn)證包括熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗(yàn)。驗(yàn)證采用的樣品為×××，規(guī)格×××，×××包裝，裝載方式為×××，共設(shè)置×××個(gè)溫度探頭，分布位置為×××?？蛰d熱分布試驗(yàn)結(jié)果顯示冷點(diǎn)為×××，熱點(diǎn)為×××，各點(diǎn)溫度波動(dòng)范圍為×××，各點(diǎn)與平均溫度之差最高為×××，符合×××的要求。滿載熱分布試驗(yàn)結(jié)果顯示冷點(diǎn)為×××，熱點(diǎn)為×××，各點(diǎn)溫度波動(dòng)范圍為×××，各點(diǎn)與平均溫度之差最高為×××，符合×××的要求。熱穿透試驗(yàn)結(jié)果顯示F0值為×××，各點(diǎn)F0值波動(dòng)范圍為×××，各點(diǎn)與平均F0值之差最高為×××，符合×××的要求。生物指示劑試驗(yàn)采用×××菌，規(guī)格為×××，來源為×××，試驗(yàn)結(jié)果為×××。

2.3 “2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制”模塊

“2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制”模塊包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、分析方法的驗(yàn)證、批檢驗(yàn)報(bào)告、雜質(zhì)分析、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)等6個(gè)小模塊，這里對(duì)其中2個(gè)小模塊進(jìn)行討論。

2.3.1 “2.3.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證”。各項(xiàng)檢測方法的方法學(xué)驗(yàn)證可以按照CFDA頒布的相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行，如《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[7]等。在主要研究信息匯總表中的這一模塊下，需要逐項(xiàng)提供各檢測方法的方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)。需要注意的是，既要對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目的各項(xiàng)檢測方法的方法學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證總結(jié)，也要對(duì)未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)但在質(zhì)量研究或者穩(wěn)定性研究中使用的各項(xiàng)檢測方法的方法學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證總結(jié)。

有些注冊(cè)申請(qǐng)人在撰寫這一模塊時(shí)，在對(duì)檢測方法進(jìn)行總結(jié)時(shí)，容易遺漏方法學(xué)研究中的一些重要內(nèi)容，如有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)容易遺漏專屬性、各個(gè)已知雜質(zhì)的定位方法和定量方法等內(nèi)容。采用表格的方式舉例某注射液對(duì)已知雜質(zhì)A的方法學(xué)驗(yàn)證小結(jié)見表2（如果存在多個(gè)已知雜質(zhì)，可一并列表）。

表2 已知雜質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證小結(jié)示例Tab 2 Example of summary for validation of known impurity methodology

2.3.2 “2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析”。制劑雜質(zhì)的來源包括活性成分引入的雜質(zhì)，生產(chǎn)和貯藏過程中產(chǎn)生的降解雜質(zhì)等，可以結(jié)合活性成分的制備工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、降解途徑、制劑的處方工藝、國內(nèi)外藥典等參考文獻(xiàn)等，綜合進(jìn)行雜質(zhì)譜分析。在主要研究信息匯總表中，可以采用表格的方式對(duì)雜質(zhì)譜分析結(jié)果進(jìn)行小結(jié)，需要列明產(chǎn)品中可能含有的各種雜質(zhì)的相關(guān)信息，包括雜質(zhì)名稱、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)來源、雜質(zhì)控制限度、是否列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)等。某片劑雜質(zhì)譜分析示例見表3。

表3 雜質(zhì)譜分析示例Tab 3 Example of impurities spectrum analysis

3 討論

主要研究信息匯總表是注冊(cè)申請(qǐng)人在全部藥學(xué)研究基礎(chǔ)上，對(duì)整體研究思路和研究內(nèi)容的梳理，對(duì)關(guān)鍵研究信息和研究結(jié)果的匯總分析，既能夠反映注冊(cè)申請(qǐng)人的研究工作是否全面完整，也能顯示注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)整個(gè)產(chǎn)品關(guān)鍵控制點(diǎn)的認(rèn)知和控制能力。本文結(jié)合日常技術(shù)審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)和注冊(cè)申請(qǐng)人制劑主要研究信息匯總表提交情況，對(duì)該文件總體撰寫要求和部分易出現(xiàn)問題的模塊，包括“2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)”部分的“處方開發(fā)過程”和“生產(chǎn)工藝的開發(fā)”模塊，“2.3.P.3 生產(chǎn)”部分的“關(guān)鍵步驟和中間體的控制”和“工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)”模塊，“2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制”部分的“分析方法的驗(yàn)證”和“雜質(zhì)分析”模塊進(jìn)行了討論和示例，希望引起注冊(cè)申請(qǐng)人的關(guān)注，以不斷提升注冊(cè)申報(bào)資料的質(zhì)量。

[1]ICH.The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use：quality-M4Q（R1）quality overall summary of module2module3：quality[EB/OL].（2002-09-01）[2014-04-15].http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4_R1_Quality/M4Q_R1_.pdf.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知[EB/OL].（2012-09-15）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/54391.html.

[3]ICH.The CTD triangle[EB/OL].（2002-09-01）[2014-04-15].http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/CTD_triangle.pdf.

[4]ICH.Pharmaceutical development Q8（R2）[EB/OL].（2009-08-01）[2014-04-15].http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].（2005-03-18）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/83417.html.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].（2005-03-18）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/83418.html.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].（2005-03-18）[2014-04-15].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/83416.html.