劉新峰

從事神經(jīng)科臨床醫(yī)教研工作近30年，最讓我揪心的是目睹春秋鼎盛的中年人，因腦卒中而困守輪椅并陷入生活的無奈，因腦卒中喪失語言能力而無法表達(dá)自己的感傷，也因腦卒中失去自由而沮喪沉淪。作為神經(jīng)科醫(yī)師，常常有種挫敗感，既無外科醫(yī)師手起刀落，切斷煩惱的麻利與爽快，也沒有其他內(nèi)科同行藥到病除的神奇。卒中的治療沒有見證奇跡的時刻，有的只是醫(yī)師悲天憫人后的感慨和患者苦苦等待后的失望。然而，相比臨床診斷治療的苦難深重，山窮水盡之態(tài)，科學(xué)家們對卒中的研究成果可謂是喜大普奔，柳暗花明。在基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究中，一個大腦都可以控制另外一個大腦的思考和行動了;而在臨床實踐中，卻對小小的腦血管阻塞引發(fā)卒中的徒喚奈何［1］。作為醫(yī)師，面對患者的痛苦，我們有拯救的義務(wù);而基礎(chǔ)研究又為我們提供了充足的知識，現(xiàn)在就是要把知識和義務(wù)轉(zhuǎn)化為我們的行動。

近年來國內(nèi)外興起的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是要在基礎(chǔ)和臨床中間駕起一座橋梁。應(yīng)該說，大部分研究從開始就是為了治療。換句話說，就是有轉(zhuǎn)化的動機(jī)和想法。比如，神經(jīng)元在缺血中會受到損傷，因此科學(xué)家開發(fā)了種種的神經(jīng)保護(hù)藥物，從化學(xué)分子到中藥，從骨髓干細(xì)胞到神經(jīng)干細(xì)胞，然而我們收獲的卻是失敗的臨床試驗結(jié)果。僅以進(jìn)入臨床試驗的神經(jīng)保護(hù)劑而言，截至2006年，就有1024種，總的研究經(jīng)費超100億美元，然而最終一無所獲［2］。美好的愿望并未收獲美好的結(jié)局。那么如何才能使患者分享知識的果實呢?我覺得還是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心就是轉(zhuǎn)變，那么又如何避免前面的悲劇呢?

1 轉(zhuǎn)變研究者的思維

決定事情成功的是人，決定人前進(jìn)方向的是人的思維，決定轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功的是研究者的思維，在卒中領(lǐng)域內(nèi)尤其如此?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的標(biāo)志是醫(yī)學(xué)知識的爆炸性發(fā)展，導(dǎo)致的后果就是原本想通的學(xué)科漸行漸遠(yuǎn)，我們經(jīng)?？梢钥吹降木褪腔A(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究者在忙著各種分子的糾結(jié)，從脫氧核醣核酸、核糖核酸、蛋白分子到microRNA、microDNA，各種新式概念層出不窮。臨床研究工作就是各種臨床試驗，從蛋白攝入多少到上教堂是否影響卒中的發(fā)生等不一而足。一線臨床醫(yī)師又忙于各種文字工作，忙于和患者打交道。各自的研究和工作方向隨著時間的推移越來越固化，帶來的思維也隨之固化。然而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一個開放的學(xué)科，只有開放的思維才能促進(jìn)學(xué)科的發(fā)展?；仡櫮X卒中治療的醫(yī)學(xué)史，可以看到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功的典范，從中看到開放的思維對于研究的促進(jìn)作用。腦卒中領(lǐng)域內(nèi)使用最廣泛的莫不是阿司匹林的應(yīng)用。阿司匹林最初用來消炎鎮(zhèn)痛，而一次偶然的機(jī)會，口腔科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者拔牙后出血不止，隨后科學(xué)家進(jìn)行關(guān)注，解答了這個機(jī)制，就是阿司匹林抑制環(huán)氧化酶-2活性，減輕血小板的聚集;接著心血管科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)減少血小板聚集可以減少冠心病的發(fā)病，而神經(jīng)科醫(yī)師借鑒心臟科的理念，將其推廣到腦血管病的領(lǐng)域，很多的臨床試驗都證實了這一點，目前阿司匹林成為腦卒中預(yù)防和治療的最重要藥物。在此期間，科學(xué)家從中獲得啟發(fā)，又研制了許多抗血小板的藥物，如氯吡格雷等。在這個過程中，我們看到基礎(chǔ)，臨床醫(yī)師和臨床研究者，不斷打破自身學(xué)科的壁壘，互相借鑒，互相學(xué)習(xí)，共同發(fā)展，思維在不同研究群體中碰撞出火花。

2 轉(zhuǎn)變研究模式

正確的思維只有得到正確的模式支撐才能發(fā)揮正確的結(jié)果。反之，錯誤的研究模式會僵化思維，最后阻滯發(fā)展。目前的研究大多數(shù)是線性延伸，其實研究應(yīng)該是面的組合，是網(wǎng)格化的發(fā)展。我科臨床醫(yī)師組成的研究團(tuán)隊盡管具有不同的研究方向，但基本是研究不同疾病或者一種疾病的不同亞型，但這種團(tuán)隊的組合不適于目前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的潮流。我們的初步經(jīng)驗在團(tuán)隊內(nèi)部進(jìn)行分組，目前我們我科分為5個緊密相關(guān)的組，分別是臨床醫(yī)療組、基礎(chǔ)研究組、臨床研究組、遺傳研究組和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究組。臨床醫(yī)療組就是管病床的臨床醫(yī)師，這一組的醫(yī)師主要負(fù)責(zé)臨床患者的診斷和治療，并不斷提出目前存在的臨床問題，供研究選題用;然后是臨床研究組針對臨床醫(yī)師提出的問題，依托大型數(shù)據(jù)庫平臺——南京卒中注冊和中國卒中介入注冊進(jìn)行研究，或是橫斷面探索和發(fā)現(xiàn)問題關(guān)聯(lián)，或是隊列研究確定影響因素，或是隨機(jī)對照研究驗證新型的治療方法或者藥物［3］;接著遺傳組使用分子遺傳學(xué)的辦法，依托生物樣本庫，對可能影響基因或者變異進(jìn)行研究，當(dāng)某個基因或者單核苷酸多態(tài)性確定后，基礎(chǔ)研究隨即跟上，對確認(rèn)的基因采用基因敲除或采用抑制劑，在卒中動物模型或者體外實驗中驗證機(jī)制;轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究組全程對各研究組跟進(jìn)，了解問題，尋求解決方法。我們發(fā)現(xiàn)盡管已經(jīng)是一個開放的模式了，但還是一個系統(tǒng)內(nèi)部的整合，因此稱為小循環(huán)。

其實，除醫(yī)學(xué)背景人員參與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，還需要更多其他領(lǐng)域的人員，包括工程開發(fā)、市場營銷、公司管理等不同背景的人員參與。有2個較為成功的案例，一個是國外的，一個是我們自己的。血管介入曾經(jīng)使用的鎳鈦合金，也就是記憶金屬做出的支架，當(dāng)日本學(xué)者最初合成出來的時候除了好玩之外，一時想不起什么用途。日本有個很好的研究傳統(tǒng)，不同公司的人員會定期交流新的東西，來探索各自新的用途。一個內(nèi)衣廠家提出，這個可以用做女式內(nèi)衣的襯托，保持不變形。結(jié)果一上市，就獲得巨大成功。當(dāng)1986年第1例血管內(nèi)球囊成形術(shù)成功后，鎳鈦合金就順勢從工業(yè)部門留到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域了。這個例子看到的是不同領(lǐng)域的專家對同一物品從自己的領(lǐng)域闡述其用途，可以收到意想不到的效果。第2個例子是我們科的，椎動脈支架植入術(shù)已經(jīng)使用多年，臨床醫(yī)師和臨床隨訪研究都發(fā)現(xiàn)支架植入術(shù)后的再狹窄率很高，但心臟科采用的藥物涂層支架由于采用的都是神經(jīng)毒性較大的抗腫瘤藥物，所以一直沒有很好的方法。當(dāng)心臟科的光學(xué)相干成像系統(tǒng)出來后，我們發(fā)現(xiàn)主要是椎動脈支架貼壁不良造成，貼壁不良的原因是目前的支架都是圓柱形的，而我們的椎動脈是從遠(yuǎn)到近逐漸變小的。問題發(fā)現(xiàn)后，我們就想到對支架進(jìn)行重新設(shè)計，當(dāng)然我們自己并不具備相應(yīng)的技術(shù)和設(shè)備，工程人員又不了解臨床存在的問題，于是我們與工程設(shè)計人員共同設(shè)計出了第一款椎動脈專用支架。支架設(shè)計和初步小樣本制作后，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究組和基礎(chǔ)研究組利用小型豬制作的模型，對支架的安全和有效性進(jìn)行了驗證。臨床研究研究組又設(shè)計了臨床方案，目前正按照方案進(jìn)行臨床驗證。因此，我把這超出我們醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不同人員的組合稱為大循環(huán)。小循環(huán)套著大循環(huán)，這也許是卒中轉(zhuǎn)化研究的比較好的模式。

3 轉(zhuǎn)變研究方向

卒中不是單一的疾病，而是一組綜合征。發(fā)病的原因及發(fā)生后的病理生理機(jī)制復(fù)雜繁多，沒有正確方向，即便有了正確的思維和合適的團(tuán)隊，也只能是南轅北轍。卒中是血管發(fā)生了阻斷，因此首要就是盡快恢復(fù)重建血流。靜脈溶不通就動脈溶，藥物不行就器械開通，器械不行就開發(fā)更好的器械取代之。為此，我們團(tuán)隊就組織實施了一系列方案，建立卒中的綠色通道，建立卒中取栓的應(yīng)急團(tuán)隊，面對目前取栓裝置沒有取得良好臨床試驗結(jié)果的情況，與工程人員合作開發(fā)新一代取栓裝置——RECO。這些努力就是為了在盡可能短的時間內(nèi)實現(xiàn)腦血流的重建和閉塞血管的再通。

面對已經(jīng)開發(fā)的種種神經(jīng)保護(hù)劑，目前藥物的臨床試驗都忽略了一個重要的因素，就是如何使藥物到達(dá)腦組織內(nèi)發(fā)揮作用，因為腦組織受到血腦屏障的保護(hù)，藥物分子很難透過去。所以，不難想象，藥物都不能進(jìn)入腦組織內(nèi)，如何發(fā)揮保護(hù)作用呢?經(jīng)鼻靶向給藥可以無創(chuàng)高效地將各種大分子快速送達(dá)腦組織內(nèi)。為此，經(jīng)鼻靶向給藥是解決這一困境的最可能的途徑之一［4］。目前我們在基礎(chǔ)上對經(jīng)鼻靶向給藥的通路，劑量和可通過的分子進(jìn)行了大量的前期探索，并正在和工程人員合作開發(fā)專門的經(jīng)鼻給藥裝置，而經(jīng)鼻途徑給藥來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗也正在開展之中。

總之，腦卒中的轉(zhuǎn)化研究是一門新興學(xué)科，各學(xué)派百家爭鳴，百舸爭流，各種研究方興未艾。正如文中所述，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一門開放性學(xué)科，卒中的轉(zhuǎn)化尤其如此，因此我們需要各種新思維，新力量的不斷加入，才能充實和擴(kuò)大我們的循環(huán)，不論是醫(yī)學(xué)背景的小循環(huán)，還是整個研究的大循環(huán)，我們都亟待和歡迎各個有志者加入到腦血管病(卒中)的相關(guān)工作中來。

［1］ Shanechi MM，Hu RC，Williams ZM.A cortical-spinal prosthesis for targeted limb movement in paralysed primate avatars［J］.Nat Commun，2014，5:3237.

［2］ O'Collins VE，Macleod MR，Donnan GA，et al.1026 experimental treatments in acute stroke［J］.Ann Neurol，2006，59(3):467-477.

［3］ Liu X，Xiong Y，Zhou Z，et al.China interventional stroke registry:rationale and study design［J］.Cerebrovasc Dis，2013，35:349-354.

［4］ Liu X.Clinical trials of intranasal delivery for treating neurological disorders--a critical review［J］.Expert Opin Drug Deliv，2011，8(12):1681-1690.