謝永忠，趙陽昱

(安徽省黃山市人民醫(yī)院藥劑科，黃山 245000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于急性胰腺炎的特殊類型，是一種病情險惡、并發(fā)癥多、病死率較高的急腹癥。SAP的診治進入治療指南時代以來，個體化治療方案基于臨床而發(fā)展[1]，SAP非手術綜合治療中藥物的選擇與使用對治療效果起到非常重要的作用。本文報告臨床藥師參與1例SAP合并發(fā)生嚴重藥物不良反應(adverse drug reactions,ADRs)的藥學服務案例，探討臨床藥師在多學科協(xié)助診治SAP中的作用。

1 病史資料

病人，男，51歲，體重58 kg。因“腹痛、腹脹2 d，逐漸加重，伴惡心、嘔吐”于2013-05-09入院。病人有飲酒史，否認肝炎、結核、瘧疾、高血壓、心臟病、糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，否認手術、外傷、輸血史，否認食物、藥物過敏史，預防接種史不詳。入院查體：神志清楚，淺表淋巴結未及腫大，皮膚鞏膜黃染，心肺(-)，腹部膨隆，尚軟，全腹壓痛，中上腹為甚，無明顯反跳痛，移動性濁音(-)，腸鳴音稍低。輔助檢查：中性粒細胞0.90， WBC 20.48×109/L,血肌酐70.8 μmol/L, 血清淀粉酶522 U/L， C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP) 45.10 mg/L，血清Ca2+1.85 mmol/L；胸腹部CT：雙下肺見條片狀模糊影，雙側胸腔見弧形液性密度影。胰腺形態(tài)增大飽滿，胰內(nèi)密度不均勻，周圍間隙模糊影。診斷印象：(1)雙下肺炎性改變，(2)雙側胸腔積液，(3)急性胰腺炎伴周圍蜂窩組織炎，(4)腹腔積液。入院診斷SAP。

2 藥物治療經(jīng)過及藥學服務

入院第1天(d 1)，診斷明確，予以禁食，胃腸減壓；給予20 kcal·kg-1·d-1腸外營養(yǎng)支持；奧美拉唑 40 mg，ivgtt，bid，抑制胃酸分泌；奧曲肽0.6 g，qd，泵入，抑制胰腺外分泌；納洛酮4 mg，ivgtt，qd，改善微循環(huán)，減少胰腺組織的自溶性損傷；頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉 3.0 g，ivgtt，q8 h,聯(lián)合依替米星0.3 g，ivgtt，qd，抗感染治療。

入院d 5，病人生命體征平穩(wěn)，體溫正常。輔助檢驗：總膽紅素76.6 μmol/L，直接膽紅素60.3 μmol/L，間接膽紅素16.3 μmol/L，總蛋白51.4 g/L，白蛋白30.0 g/L，K+3.94 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶109 U/L，血糖6.60 μmol/L；中性粒細胞 0.79；WBC 16.72×109/L；血紅蛋白123 g/L；超敏CRP(hs CRP)>5 mg/L；CRP 82.45 mg/L。直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高明顯；治療上考慮肝功能指標異常，加用還原性谷胱甘肽清除氧自由基，保護肝臟。

入院d 20，輔助檢查: 總膽紅素24.3 μmol/L，直接膽紅素16.9 μmol/L，間接膽紅素7.4 μmol/L，總蛋白57.7 g/L，白蛋白32.3 g/L，K+3.90 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 U/L， Ca2+2.04 mmol/L；中性粒細胞0.56，WBC 4.28×109/L。病人維生素K1皮膚試驗陰性，首次給予硫普羅寧0.2 g+維生素K130 mg，ivgtt，輸注約3 min后出現(xiàn)胸悶、心慌、紫紺、血壓下降等癥狀，立即予地塞米松10 mg、腎上腺素1 mg靜脈推注，多巴胺、去甲腎上腺素維持血壓，確診為藥物過敏導致的分布性休克,轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護治療。臨床藥師在接到ADR報告后，積極開展ADRs分析評價，加強藥物治療監(jiān)測，協(xié)助臨床治療。停用硫普羅寧、維生素K1，并建議盡可能減少其他輔助用藥，同時密切關注藥物的使用。

入院d 21，病人神志清楚，夜間多次出現(xiàn)全身大汗，呼吸困難，咳嗽，咳血性痰，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，動脈血氧飽和度下降，支持過敏性休克并急性肺水腫，病情加重。急性生理和慢性健康狀況評估Ⅱ級，評分64分。

入院d 22中午，病人血壓急劇下降至69/42 mm Hg，心率下降至52次/min，大動脈搏動微弱，迅速轉(zhuǎn)為無脈性室速，雙眼上翻，立即予以心肺復蘇，同時給予利多卡因、電除顫等搶救治療。治療上繼續(xù)加強呼吸道管理、維持電解質(zhì)及酸堿平衡、使用替考拉寧聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉預防感染、腸內(nèi)支持。臨床藥師建議警惕病人過敏體質(zhì)，病人目前循環(huán)血量相對不足，慎重使用血漿。外周血培養(yǎng)見G+菌，建議聯(lián)合使用替考拉寧預防感染。病人腎功能正常，替考拉寧首劑負荷量0.4 g，ivgtt，維持量0.2 g，ivgtt，qd。

入院d 28，總膽紅素84.9 μmol/L，直接膽紅素55.7 μmol/L，間接膽紅素29.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21 U/L； CT顯示肝內(nèi)膽管未見明顯擴張，膽囊增大，未見明顯陽性結石影，皮膚鞏膜可見黃染，黃疸情況加重，考慮為多方面因素，可能與腸內(nèi)營養(yǎng)、原發(fā)胰腺炎、膽囊炎、過敏性休克、藥物使用有關，同時不能排除外科因素引起的膽道梗阻?，F(xiàn)加強保肝治療，生大黃鼻飼、灌腸改善胃腸功能；腸內(nèi)營養(yǎng)減量，增加腸外營養(yǎng)支持。臨床藥師認為病人黃疸加重為多方面因素導致，與目前以1000 kcal/d經(jīng)鼻胃管輸注整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)劑(商品名 能全素)密切相關，考慮因未實施鼻腸管以“曠置”胃、十二指腸和部分空腸，食物直接進入空腸， 使胰腺“休息”， 胃腸激素分泌細胞分泌大量腸激素引起。 建議腸內(nèi)營養(yǎng)減量， 以低氮、低熱量20 kcal·kg-1·d-1(糖脂比5∶5)腸外營養(yǎng)支持，選用中長鏈脂肪乳，慎重使用復方脂溶性維生素(含維生素K1)。深靜脈導管血培養(yǎng)提示假絲酵母菌、尿培養(yǎng)提示光滑假絲酵母菌>1×105個/ml，臨床藥師考慮氟康唑?qū)饣俳z酵母菌抗菌活性較低[2]，建議改用卡泊芬凈，預防侵襲性念珠菌感染的發(fā)生。

入院d 36，經(jīng)減量、停用整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)劑，給予病人20 kcal·kg-1·d-1熱量腸外營養(yǎng)支持治療后，檢查： 總膽紅素40.3 μmol/L，直接膽紅素22.8 μmol/L，間接膽紅素17.5 μmol/L，黃疸較前明顯減退。經(jīng)綜合治療，病人生命體征相對穩(wěn)定，由ICU轉(zhuǎn)入普外科繼續(xù)治療，數(shù)日后出院。

3 藥學服務體會

臨床藥師根據(jù)ADRs因果關系評價標準，認為本例病人發(fā)生過敏性休克屬于硫普羅寧或維生素K1不良反應，評價結果為：可能。本例病人發(fā)生嚴重ADRs可能與下列因素有關。

3.1 配伍不合理 硫普羅寧是一種與青霉胺性質(zhì)相似的含巰基藥物，具有保護肝臟組織及細胞的作用，臨床應用時可能出現(xiàn)過敏性休克，嚴重者可導致死亡[3]。硫普羅寧藥品說明書中指出不應與具有氧化作用的藥物合用。維生素K1為醌類結構，具有弱氧化性，臨床醫(yī)師將硫普羅寧配伍維生素K1輸液不合理。

3.2 給藥途徑不合理 國家藥物不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，維生素K1注射液存在一定的安全隱患，臨床的一些不合理使用現(xiàn)象，如超適應證用藥、超劑量用藥、不適宜的給藥途徑等，加大了維生素K1注射液臨床使用的風險。據(jù)統(tǒng)計，維生素K1注射液發(fā)生嚴重ADRs的病例，用藥途徑主要為靜脈給藥，占95.3%，靜脈給藥途徑僅在皮下給藥途徑不可行且必須時才可使用[3]。本例病人使用維生素K1用藥途徑不合理。

3.3 用法用量不合理 搶救過敏性休克，腎上腺素是首選藥物，但不能應用心肺復蘇的劑量(如1 mg，iv)來搶救過敏性休克，因為心肺復蘇是驟停心律，而變態(tài)反應有灌注心律[4]。否則，劑量過大或靜脈注射速度加快時，可引起心率失常，甚至發(fā)展為心室顫動，嚴重者可致死。該病人發(fā)生過敏性休克后，靜脈注射腎上腺素1 mg，心率達到166 次/min，引起心動過速，用法不合理，首劑宜用0.3～0.5 mg肌內(nèi)注射。

3.4 抗生素選用不合適 治療SAP常規(guī)使用抗生素應遵循以下原則：抗菌譜應以抗G-菌和厭氧菌為主，能有效抑制胰腺感染的常見致病菌；脂溶性強，能充分穿透胰腺組織；能夠通過血胰屏障，在局部達到有效濃度[5]。依替米星為水溶性半合成氨基糖苷類抗生素，不易通過血胰屏障，不應作為SAP抗感染治療選擇。

3.5 選擇腸內(nèi)營養(yǎng)時機不佳 營養(yǎng)支持不能改變胰腺炎的病理過程，但可使病人順利地渡過漫長的病程，已經(jīng)成為急性胰腺炎綜合治療的重要組成部分。積極地進行早期腸內(nèi)支持，有利于胃腸功能和形態(tài)的恢復，對于保持腸黏膜細胞結構與功能的完整性，阻止腸道菌群失調(diào)，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，預防腸源性感染和器官功能障礙綜合征，及增加肝膽道系統(tǒng)血流量有著重要的作用。全腸外營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)對SAP病人預后影響的薈萃分析結果顯示，腸內(nèi)營養(yǎng)可以降低病死率、減少胰腺感染及需要手術干預的幾率，同時降低多器官衰竭的發(fā)生，其營養(yǎng)措施相關并發(fā)癥并未增加，若條件允許應盡可能及早選擇腸內(nèi)營養(yǎng)支持[6]。合理掌握腸內(nèi)營養(yǎng)的時機是SAP治療的關鍵因素之一，目前多數(shù)學者認為，腸內(nèi)營養(yǎng)應在血流動力學和心肺功能穩(wěn)定的情況下才能開始，操之過急將增加機體代謝負擔，且不利于糾正內(nèi)環(huán)境紊亂。盡可能經(jīng)過空腸輸注，以避免刺激頭、胃、十二指腸3個時相的胰腺分泌，使胰腺保持靜止修復狀態(tài)。本例病人臨床表現(xiàn)說明，早期經(jīng)鼻胃管輸注腸內(nèi)營養(yǎng)，是導致病人黃疸加重的主要原因。

3.6 選擇合適的腸外營養(yǎng)品種 重癥病人營養(yǎng)支持早期采取“允許性低熱卡”供能策略，避免營養(yǎng)支持相關的并發(fā)癥[7]。若以滿足細胞基礎代謝和減少分解代謝為主，并不強調(diào)正氮平衡，采用腸外營養(yǎng)(約20 kcal·kg-1·d-1，其中糖脂比5∶5，氮為0.1 g·kg-1·d-1)補充方案支持治療。中鏈脂肪乳很少依賴肉毒堿而通過線粒體進入間質(zhì)氧化，比長鏈三酰甘油更迅速從血中清除及氧化供能，同時不抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。中鏈脂肪乳脂肪顆粒酷似血液中的乳糜微粒，可不經(jīng)肝臟代謝，而由脂肪組織、骨骼、心肌等處微血管內(nèi)壁上的脂蛋白脂酶分解后，進入組織細胞供能量代謝或儲存，不干擾膽紅素的代謝過程，不引起血漿膽紅素水平升高，更適用于SAP病人。

近年來，隨著對急性胰腺炎發(fā)病機制研究的不斷深入，相應的治療藥物研究取得了很大的進展。加強多學科協(xié)作，實施個體化的綜合治療是改善急性胰腺炎尤其是SAP病人臨床預后的關鍵。臨床藥師在涉及藥物治療，積極參與給藥方案的制訂和實施過程中的藥學服務，客觀評價藥物治療的效果，監(jiān)測可能發(fā)生的ADRs等許多方面都可以發(fā)揮積極的作用，應該成為SAP診療多學科協(xié)作團隊中的組成部分，提高個體化的綜合治療效果。

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