胡 蘭，姚 莉

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。在我國女性乳腺癌病例中，腔A型(luminal A)占50%～55%，腔B型(luminal B)占10%～15%，三陰型乳腺癌占15%～20%[1]。前兩種類型乳腺癌均可從內(nèi)分泌治療中獲益。內(nèi)分泌治療是激素受體陽性病人的有效治療方法，可減少乳腺癌復(fù)發(fā)，控制晚期乳腺癌病人病情，療效確切，不良反應(yīng)相對化療較輕。對于雌激素受體(estrogen receptor，ER)或孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性的浸潤性乳腺癌病人，不論年齡、淋巴結(jié)狀況或是否應(yīng)用輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療，治療時間為5年甚至更長。因此，如何提高乳腺癌病人藥物治療依從性，保證內(nèi)分泌治療的安全和有效，是腫瘤?？婆R床藥師的關(guān)注重點。作者通過參與乳腺癌病人的內(nèi)分泌治療實踐，淺談乳腺癌病人內(nèi)分泌治療的藥學(xué)服務(wù)切入點。

1 臨床資料

1.1 病例1 39歲女性病人，身高124 cm，體質(zhì)量39 kg。2009-04-15行右側(cè)乳腺切除術(shù)，診斷：右乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，免疫組化示：ER(+)，PR(+)。術(shù)后進行6個周期多柔比星+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療，2012年發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，又用多西他賽+順鉑進行6個周期聯(lián)合化療；2013年發(fā)現(xiàn)胸腔積水，2013-10-29起口服卡培他濱1000 mg，bid。2013-11-07測定6項性激素水平，提示處于絕經(jīng)后狀態(tài)，2013-11-20起停用卡培他濱，開始內(nèi)分泌治療，口服來曲唑2.5 mg，qd。2014-01-03在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院復(fù)查評價，病情穩(wěn)定。查房期間藥師詢問得知該病人自2009年7月第二次化療后出現(xiàn)停經(jīng)，持續(xù)至今。考慮39歲年輕病人，口服來曲唑，卵巢未行手術(shù)及藥物去勢， 藥師建議應(yīng)立即行性腺激素水平檢測， 以判斷病人是否處于絕經(jīng)狀態(tài)。 2014-01-04性腺6項回示： 雌激素(estrogen，E2)： 80 pg/ml，卵泡刺激素( follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH):44.16 mU/ml，提示病人E2尚在絕經(jīng)前水平，而來曲唑是絕經(jīng)后病人的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，對于絕經(jīng)前病人無效，遂即停用來曲唑。鑒于她為年輕晚期乳腺癌病人，且存在多發(fā)轉(zhuǎn)移情況，暫停內(nèi)分泌治療，先給予卡培他濱單藥口服，住院期間病人恢復(fù)月經(jīng)。

1.2 病例2 54歲女性病人，2010-05-12行“右乳癌改良根治術(shù)”，診斷：右乳腺浸潤性導(dǎo)管癌及小葉癌，部分區(qū)域髓樣癌。免疫組化示：ER(灶狀+)、PR(+)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)(-)、Ki-67(5%+)。pT2N1M0 ⅡB期。2010-05-25至2010-09-07進行6個周期多西他賽+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療，有輕度胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制；2010-10-28至2010-11-30進行放療， 2010-12-05起口服來曲唑。除2014年初停服1個月外，基本不間斷服用。2014-03-17入住本院，完善相關(guān)檢查，評價病情穩(wěn)定。經(jīng)藥師了解，該病人服用來曲唑期間偶爾出現(xiàn)骨痛、有突然發(fā)熱并出汗癥狀，可忍受，無其他不適，但在2014-01-20因感冒出現(xiàn)心臟不適，心率加快至120次/min左右。外院查心電圖示：竇性心律，ST-T異常。因病人的居住地為縣城，縣醫(yī)院無腫瘤?？疲∪藫?dān)心心臟不適由來曲唑引起，遂自行停藥至2014-02-21。藥師考慮盡管來曲唑有致心律不齊的不良反應(yīng)，但病人服藥3年間未曾出現(xiàn)心臟不適癥狀，此次心電圖提示異常，不排除感冒引起，可繼續(xù)觀察。住院期間病人未出現(xiàn)心臟不適，復(fù)查心電圖示：竇性心律，建議定期隨訪。出院前藥師對病人進行用藥教育，再次強調(diào)內(nèi)分泌治療重要性。告訴病人要堅持服用來曲唑，在服藥期間出現(xiàn)任何問題應(yīng)及時與醫(yī)師和藥師聯(lián)系，不應(yīng)隨意停藥，并告知服用來曲唑同時需要補充鈣劑。

1.3 病例3 46歲女性病人，2013-01-18行“右乳癌改良根治術(shù)”，腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移(0/18)，診斷：右乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。免疫組化示：ER(2+，30%)，PR(-)，HER-2(+)，Ki-67(10%)。術(shù)后行4個周期環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶聯(lián)合化療，2013年5月開始口服他莫昔芬 (tamoxifen，TAM)，2013-07-16入住本院。住院期間(2013-07-30)發(fā)現(xiàn)病人有抑郁狀態(tài)，考慮TAM體內(nèi)代謝特點，藥師建議抗抑郁藥宜選擇鹽酸文拉法辛，建議被醫(yī)師采用。給予鹽酸文拉法辛緩釋片，75 mg，qd，服藥1周后出院，繼續(xù)服用至1個月后抑郁狀態(tài)改善，停藥。2014-04-03藥師電話隨訪TAM使用情況，病人主訴除了在2013年4月第3次化療后出現(xiàn)停經(jīng)并于2014年2月恢復(fù)外，無其他任何不適，但對目前情況是否正常表示擔(dān)心。藥師告訴病人化療后出現(xiàn)停經(jīng)是由于化療藥物對卵巢功能損傷造成，屬于化療后不良反應(yīng)，目前月經(jīng)恢復(fù)，是卵巢功能恢復(fù)所致，屬于正?，F(xiàn)象。

2 分析和討論

2.1 正確判斷絕經(jīng)狀態(tài) 正確判斷絕經(jīng)狀態(tài)是制定內(nèi)分泌治療方案的前提?；煂β殉驳闹苯佣拘宰饔每赡苷T導(dǎo)停經(jīng)，其中烷化劑對卵巢功能損害較大，環(huán)磷酰胺則是乳腺癌化療中最為常用的烷化劑。病例1及病例3均在環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)類化合物化療過程中出現(xiàn)停經(jīng)。乳腺癌規(guī)范化輔助治療順序為化療在先，內(nèi)分泌治療在后，因此絕經(jīng)前病人化療后出現(xiàn)停經(jīng)進入內(nèi)分泌治療的情況非常多見。但停經(jīng)并不一定意味著絕經(jīng)，部分病人可能僅是卵巢功能暫時受抑制，尚有月經(jīng)恢復(fù)可能。芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)不應(yīng)單獨用于絕經(jīng)前女性。Smith 等[2]報道了45例39～52歲(中位數(shù)47歲)化療引起停經(jīng)的病人，開始AIs治療前經(jīng)生化檢測證實卵巢功能抑制，在應(yīng)用AIs過程中，12例病人顯示卵巢功能重新恢復(fù)(其中10例月經(jīng)恢復(fù)；1例懷孕；1例生化檢測為絕經(jīng)前水平，但未恢復(fù)月經(jīng))。年齡、治療后閉經(jīng)時間、E2和FSH水平是最主要的判斷月經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)，絕經(jīng)后性激素水平參考值范圍暫推薦FSH>40 U/L且 E2<30 pg/ml，連續(xù)測定至少3次，檢測時間間隔以>1個月為宜[3]。圍絕經(jīng)期病人在行內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)進行動態(tài)性腺激素水平測試，嚴(yán)格依據(jù)上述指標(biāo)判斷為絕經(jīng)狀態(tài)后可選擇AIs。要注意在AIs治療期間必須定期監(jiān)測E2及FSH水平，一旦恢復(fù)到絕經(jīng)前水平，需行卵巢去勢再聯(lián)合AIs或改回TAM治療。激素受體陽性的病人應(yīng)盡早開始內(nèi)分泌治療，但不能與化療同時進行，可與放療同步(病例2內(nèi)分泌治療出現(xiàn)在放療結(jié)束后)。

2.2 提高內(nèi)分泌治療依從性和持續(xù)性 乳腺癌內(nèi)分泌治療具有長期性，采取以提高內(nèi)分泌治療依從性和持續(xù)性的干預(yù)措施是必需的。ATLAS研究結(jié)果顯示：術(shù)后接受TAM輔助治療10年比TAM治療5年，更能使ER陽性的乳腺癌病人受益[4]。在一項針對8769例乳腺癌內(nèi)分泌治療病人進行的依從性研究中發(fā)現(xiàn)，只有49%的病人在采取內(nèi)分泌輔助治療過程中按照理想的時間全程持續(xù)用藥，年輕女性是不依從的高發(fā)人群[5]。因此，影響長期內(nèi)分泌治療結(jié)局的因素，如病人服藥依從性、藥物不良反應(yīng)成為臨床藥師關(guān)注點。臨床藥師在用藥教育過程中，應(yīng)強調(diào)病人堅持服用內(nèi)分泌治療藥物的重要性；應(yīng)該讓病人獲知可能的不良反應(yīng)及采取的應(yīng)對措施(包括預(yù)防措施)，以避免用藥過程中出現(xiàn)意外情況導(dǎo)致對身體的更大傷害。 使用AIs病人：(1)同時需補充鈣劑及維生素D，鼓勵病人適度體育鍛煉來防止骨丟失進一步加重；(2)要求每6個月監(jiān)測一次骨密度(BMD)；(3)長期使用AIs類藥物的病人還應(yīng)加強血脂水平的檢測，以減少心血管疾病的發(fā)生?？诜AM的病人需要注意：(1)服用藥物期間有無陰道異常出血，為避免發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，每年需進行1～2次婦科檢查；(2)TAM具有促排卵作用，需要告知年輕乳腺癌病人采取正確避孕方式，激素藥物避孕是嚴(yán)禁的，可接受的避孕方法包括屏障法和宮內(nèi)銅節(jié)育器等；(3)服用TAM期間如果出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛，應(yīng)及時就診。上述內(nèi)容應(yīng)通過在院用藥教育、出院電話隨訪提醒等形式予以加強。Mortimer等[6]研究發(fā)現(xiàn)，服用TAM出現(xiàn)潮紅的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較低(HR=0.50，95%CI 0.36～0.69)，認(rèn)為潮紅與年齡、激素受體狀態(tài)和疾病診斷時的分期相比，可以更好地預(yù)測預(yù)后，有進一步研究價值。因此，關(guān)注不良反應(yīng)，及早、及時選擇合適藥物進行防范的同時，也將有助于發(fā)現(xiàn)臨床獲益的病人，并通過告知病人不良反應(yīng)與藥效間的聯(lián)系，鼓勵病人，提高用藥依從性，從而避免隨意停藥的發(fā)生，保證治療的持續(xù)進行。

2.3 關(guān)注藥物相互作用 TAM在體內(nèi)經(jīng)細胞色素P450(CYP)的同工酶CYP2D6代謝，生成活性代謝物4-羥基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)而發(fā)揮作用。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRIs)被用來改善乳腺癌病人抑郁狀態(tài)(如病例3)及潮紅，SSRIs和SNRIs同樣都通過CYP2D6代謝，并且是CYP2D6酶的抑制劑，當(dāng)與TAM合用時可能存在藥物相互作用。TAM治療期間使用帕羅西汀與乳腺癌病人死亡風(fēng)險增加相關(guān)[7]。臨床藥師在參與治療方案制定時，對于正在使用TAM的病人，謹(jǐn)慎使用CYP2D6抑制劑，抗抑郁藥應(yīng)避免選擇具有強效CYP2D6酶抑制作用的藥物(如帕羅西汀和氟西汀)；正在使用強效CYP2D6抑制劑的病人，為避免突然停藥導(dǎo)致出現(xiàn)抗抑郁藥物的中斷反應(yīng)，應(yīng)替換為對CYP2D6抑制作用較少的或者無抑制作用的抗抑郁藥(如文拉法辛)。目前關(guān)于CYP2D6基因多態(tài)性與TAM代謝相關(guān)性研究陸續(xù)開展[8,9]，通過檢測CYP2D6基因型和活性代謝產(chǎn)物endoxifen的血藥濃度，對TAM的治療效果進行預(yù)測，將有助于評價內(nèi)分泌治療的有效性，為個體化合理用藥提供依據(jù)；有助于篩選可能獲益的病人；對可能從TAM治療中不能獲益的病人及時調(diào)整治療方案，進而降低乳腺癌復(fù)發(fā)率，有效控制晚期乳腺癌病人病情。

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