田 芳，胡晉紅

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海 200433)

姜黃素(curcumin)是從郁金、姜黃、莪術(shù)等姜科植物中提取的一種酚類化合物，具有廣泛的藥理作用，如抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抑制血小板聚集、降血脂等[1], 對嚙齒類動物和人體毒副作用很小。Ⅰ期臨床試驗表明，即使每天口服12 g的姜黃素病人也可耐受。但是，由于姜黃素穩(wěn)定性差、體內(nèi)難吸收、易代謝等缺點，在臨床上還未被很好地使用。針對這些問題，人們對姜黃素研究的重點是進行劑型改造以提高其生物利用度。

1 姜黃素的藥動學特征

藥動學特征主要反映機體對藥物處置的動態(tài)變化，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，特別是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。姜黃素的藥動學研究對姜黃素的制劑改造、提高藥效、降低毒性、給藥方案設(shè)計等均具有重要的指導(dǎo)意義和參考價值，同時也可為姜黃素的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1.1 姜黃素的吸收 Wahlstr?m等[2]用SD大鼠研究了姜黃素的吸收、分布和代謝。結(jié)果大鼠灌胃1 g/kg的姜黃素，約75%以原形經(jīng)糞便排出，尿中的排泄可忽略不計，同時血漿含量和膽汁排泄量顯示姜黃素經(jīng)腸道吸收較差。在體外實驗中，該作者分別從組織水平和細胞水平上驗證了這一結(jié)論。當姜黃素加入到離體肝組織灌流液時，姜黃素迅速逆濃度梯度轉(zhuǎn)運至膽汁，最終被代謝。離體的肝細胞懸浮液能在30 min內(nèi)將90%姜黃素代謝完全。此研究結(jié)果表明，姜黃素灌胃給藥不易吸收，絕大多數(shù)姜黃素以原形經(jīng)糞便排出體外,體內(nèi)生物利用度低。

Ravindranath等[3]給大鼠灌胃400 mg的姜黃素，結(jié)果顯示約60%被吸收，但心臟的血液中未檢測出其存在，灌胃后15 min～24 h，門靜脈血中只有痕量的姜黃素。在另一組實驗中，該作者采用同位素標記的方法，以生物樣品中放射性標記物占給藥量的百分比為檢測指標，考察了姜黃素灌胃后在體內(nèi)的吸收、分布和代謝。發(fā)現(xiàn)當給予低、中、高(10、80、400 mg)三種劑量的姜黃素后，其吸收百分比分別為(65.5±7.6)%、(66.0±3.3)%和(60.4±8.9)%，在給藥后的0.5～24 h內(nèi)姜黃素在血液中的含量基本恒定，分別為給藥量的11%、5%和10%[4]。以上研究結(jié)果表明，在10～400 mg劑量范圍內(nèi)，雖然姜黃素灌胃后的吸收百分比可達60%以上，但血液中姜黃素的含量較低。

Pan等[5]對比了姜黃素經(jīng)灌胃和腹腔注射兩種方式給藥后在6～7周齡雌性BALB/c小鼠體內(nèi)的藥動學特征。給小鼠灌胃1.0 g/kg后15 min，血漿中姜黃素濃度約為0.13 μg/ml，1 h后姜黃素含量達峰濃度(cmax)0.22 μg/ml，隨后6 h血藥濃度迅速降至檢測限以下。腹腔給藥(0.1 g/kg)后15 min達cmax2.25 μg/ml，1 h后血藥濃度迅速降至一穩(wěn)態(tài)濃度。該研究表明，腹腔注射給藥優(yōu)于灌胃給藥，姜黃素灌胃給藥不易吸收，血藥濃度低。其他研究者在實驗中也得出了類似的結(jié)論，如Yang等[6]研究姜黃素在SD大鼠體內(nèi)的吸收時發(fā)現(xiàn)，當以10 mg/kg的劑量靜脈注射姜黃素時，血漿中姜黃素的cmax為(0.36±0.05) μg/ml，而灌胃500 mg/kg姜黃素時，血漿中姜黃素的cmax僅為(0.06±0.01) μg/ml。

Perkins等[7]以8周齡的C57Bl/6J Min/+小鼠為實驗對象，分別灌胃給予不含姜黃素的RM3(含64%的谷類物質(zhì)、16.5%的植物蛋白、2%的黃豆油、15%的動物蛋白、2.5%的補充物質(zhì))，和含有0.1%、0.2%、0.5%姜黃素的RM3，平行飼養(yǎng)一周后測定小鼠體內(nèi)姜黃素的含量。結(jié)果顯示，無論給藥劑量高低，姜黃素在血漿中的含量均在檢測限周圍，約為5 pmol/ml。當給藥量從0.2%增加到0.5%時，小腸黏膜中姜黃素含量從(39±9) nmol/g增加至(240±69) nmol/g，結(jié)腸黏膜中姜黃素含量從(15±9) nmol/g增加至(715±448) nmol/g，而糞便中排泄量從(3770±1246) nmol/g降至(3186±2411) nmol/g。這一研究結(jié)果表明，增加姜黃素的口服劑量可增加其在腸道黏膜中的含量，血漿中姜黃素的含量不會隨給藥劑量的增加而增加，姜黃素經(jīng)腸道吸收入血的量較少，口服生物利用度低。

1.2 姜黃素的組織分布 藥物吸收后，其在體內(nèi)的分布主要取決于藥物與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率、各器官血流量、組織親和力、體液pH值、藥物的理化性質(zhì)及血-腦屏障等因素。對姜黃素進行組織分布研究不但有利于了解其濃度高、蓄積多的組織和器官，同時為其藥效學研究提供理論依據(jù)。Ravindranath等[3]發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃400 mg姜黃素后，只有微量存在于肝臟和腎臟。給藥后30 min，90%的姜黃素存在于大鼠的胃和小腸，24 h后僅有1%剩余在胃腸。同時該研究者用放射性同位素標記的方法研究了低、中、高(10、80、400 mg)三種劑量的姜黃素經(jīng)灌胃后在大鼠體內(nèi)的組織分布。發(fā)現(xiàn)給藥后姜黃素存在于大鼠的血液、肝臟和腎臟，其中高劑量組的組織含量最高，其在血液、肝臟和腎臟的最大含量分別占給藥量的14%、5.7%、6%[4]。這一研究結(jié)果表明，姜黃素經(jīng)灌胃后吸收入血，通過全身血液循環(huán)首先被運送到血運豐富的器官，但含量較低。

Perkins等[7]用C57Bl/6J Min/+小鼠研究了姜黃素的組織分布。實驗中首先給予小鼠含0.2%姜黃素的日常飲食，一周后單獨給予姜黃素，持續(xù)16 d后停止給藥。結(jié)果停藥后的3～6 h,姜黃素在組織中的含量迅速降至無法測量的水平。另一組實驗中，給小鼠腹腔注射14C標記的姜黃素100 mg/kg，結(jié)果顯示，給藥后在大部分組織臟器中均可檢測到姜黃素，其中以腸黏膜、肝臟和腎臟的含量最多，心、肺組織次之，腦中含量最少。這些組織中的藥物濃度在達到cmax后的4 h內(nèi)迅速降至cmax的20%～33%。研究結(jié)果顯示，與口服給藥相比，經(jīng)腹腔注射的姜黃素被吸收入血，到達各器官后迅速達到cmax，隨后降至一穩(wěn)態(tài)濃度。

1.3 姜黃素的代謝 藥物代謝反應(yīng)從根本上分為兩個過程，即在藥物分子上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變的反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng)，也稱Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)。肝臟作為機體的主要代謝器官，在姜黃素的體內(nèi)代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Pan等[5]用葡糖醛酸糖苷酶水解血漿樣品時發(fā)現(xiàn)，血漿中的姜黃素99%是以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式存在。同時實驗證實，姜黃素-葡萄糖苷酸、二氫姜黃素-葡萄糖苷酸、四氫姜黃素-葡萄糖苷酸以及四氫姜黃素是姜黃素在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物。Asai等[8]采用HPLC和LC-MS法研究發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃姜黃素后，在體內(nèi)多種酶的作用下，大部分代謝為葡萄糖醛酸化物和硫酸化物，這些代謝產(chǎn)物在灌胃后1 h達到cmax。Hoehle等[9]的研究結(jié)果顯示，在大鼠肝組織中,姜黃素在醇脫氫酶作用下主要發(fā)生脫氫的Ⅰ相還原反應(yīng)，還原產(chǎn)物主要有四氫姜黃素、六氫姜黃素和八氫姜黃素。姜黃素在肝臟的脫氫產(chǎn)物具有性別差異，雄鼠中含有較多的八氫姜黃素，而雌鼠中含有較多的四氫姜黃素。以上研究結(jié)果顯示，姜黃素在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝，部分藥物在其他組織被酶催化而發(fā)生化學變化。姜黃素在體內(nèi)主要發(fā)生Ⅰ相還原反應(yīng)和Ⅱ相葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)之間沒有明顯的先后順序。其中Ⅰ相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物以四氫姜黃素、六氫姜黃素和八氫姜黃素為主，Ⅱ相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物以姜黃素-葡萄糖苷酸、二氫姜黃素-葡萄糖苷酸、四氫姜黃素-葡萄糖苷酸為主。

2 姜黃素的制劑學改造

姜黃素的制劑學研究目的是：(1)改善姜黃素的體外溶解性，提高其體內(nèi)生物利用度；(2)豐富和發(fā)展姜黃素劑型開發(fā)所必需的技術(shù)。近年來蓬勃發(fā)展的微囊化技術(shù)、固體分散技術(shù)、包衣技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、納米粒技術(shù)等，為新劑型的開發(fā)和制劑質(zhì)量的提高奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

2.1 姜黃素納米粒的研究 納米粒技術(shù)可使藥物溶解、包裹于其中或吸附在其表面，提高藥物的水溶性，延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，降低被包封藥物的毒性，提高藥物的療效[10]。

Bisht等[11]研究了姜黃素納米粒的合成、理化性質(zhì)及與癌癥相關(guān)的應(yīng)用情況。結(jié)果表明，在體外實驗中姜黃素納米粒和姜黃素對胰腺癌細胞株具有同等的抑制活性。姜黃素納米粒同樣具有抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NFκB)，降低白介素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子穩(wěn)定性等活性。Tiyaboonchai等[12]成功制備了姜黃素的固體脂質(zhì)納米粒，并考察其理化性質(zhì)及姜黃素的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的固體脂質(zhì)納米?？捎行p少姜黃素的氧化和光解，室溫條件下可穩(wěn)定存在6個月，體外釋放時間可延長至12 h。在體內(nèi)實驗中，該固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)可顯著提高姜黃素的療效。

2.2 姜黃素脂質(zhì)體的研究 由于脂質(zhì)體具有良好的組織相容性、細胞親和性、在體內(nèi)緩釋性，藥物穩(wěn)定性高，免疫原性低等優(yōu)點而被廣泛研究。藥物經(jīng)脂質(zhì)體包載后稱為載藥脂質(zhì)體，它可解決脂溶性藥物不溶于水的難題，提高了藥物的穩(wěn)定性，延長了藥物在體內(nèi)的作用時間，增強了藥物的藥理活性[13]。許漢林等[14]選用薄膜法制備姜黃素脂質(zhì)體,研究了姜黃素混懸液和姜黃素脂質(zhì)體口服液在大鼠體內(nèi)的藥動學特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素脂質(zhì)體口服液及混懸液的tmax分別為0.25、0.75 h；t1/2β分別為39.4、32.2 min。姜黃素脂質(zhì)體口服液的表觀分布容積與生物利用度常數(shù)比值也明顯高于姜黃素混懸液。這一研究結(jié)果表明，姜黃素包裹于脂質(zhì)體中，可顯著改善其在體內(nèi)代謝動力學行為，從而達到提高體內(nèi)生物利用度的目的。

2.3 姜黃素磷脂復(fù)合物的研究 磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成一種較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物。由于磷脂復(fù)合物具有改善藥物溶解性、促進藥物體內(nèi)吸收、延長作用時間及增強藥理作用等特性，因而成為近年來廣泛研究的對象。

Liu等[15]采用LC/MS/MS法考察了姜黃素磷脂復(fù)合物在SD大鼠體內(nèi)的藥動學特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素磷脂復(fù)合物的tmax為2.33 h，cmax為600.93 ng/ml;而姜黃素的tmax為1.62 h，cmax為267.70 ng/ml；姜黃素磷脂復(fù)合物的消除半衰期約為姜黃素的1.5倍。Marczylo等[16]對比了姜黃素及姜黃素磷脂復(fù)合物在雄性Wistar大鼠灌胃后的生物利用度。結(jié)果表明，姜黃素磷脂復(fù)合物可使姜黃素的cmax提高5倍，肝組織中的含量也明顯增多，但經(jīng)胃腸吸收后殘留的姜黃素的含量較低。以上研究結(jié)果說明，姜黃素磷脂復(fù)合物可促進姜黃素的腸道吸收，提高血液中cmax，延長體內(nèi)消除半衰期，增大AUC，提高體內(nèi)生物利用度。

3 結(jié)語和展望

姜黃素目前已廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、銀屑病、克羅恩病、癲、焦慮等多種疾病的研究[17-19]。研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素可作為一種色素應(yīng)用于食品的染色，因此姜黃素是一種涉及醫(yī)藥、食品、工業(yè)等多領(lǐng)域并極具開發(fā)和使用潛能的化學成分。雖然姜黃素在醫(yī)學領(lǐng)域中具有廣泛的藥理作用和寬泛的治療窗，但還未作為一種治療藥物在臨床推廣使用，其原因主要是姜黃素口服后不易吸收，吸收后的姜黃素經(jīng)代謝迅速排出體外，體內(nèi)生物利用度低等方面。針對這一問題，劑型改造是關(guān)鍵。經(jīng)劑型改造的姜黃素穩(wěn)定性明顯提高，經(jīng)胃腸吸收入血的量增多，消除半衰期延長，體內(nèi)生物利用度提高。因此，通過劑型改造來提高姜黃素的體內(nèi)生物利用度是今后姜黃素研究的重點。

【參考文獻】

[1]Shoji M,Nakagawa K,Watanabe A,etal.Comparison of the effects of curcumin and curcumin glucuronide in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells[J]. Food Chem,2014, 151:126-132.

[2]Wahlstr?m B,Blennow G. A study on the fate of curcumin in the rat[J]. Acta Pharmacol Toxicol(Copenh),1978, 43(2): 86-92.

[3]Ravindranath V, Chandrasekhara N. Absorption and tissue distribution of curcumin in rats[J]. Toxicology, 1980, 16(3): 259-265.

[4]Ravindranath V,Chandrasekhara N. Metabolism of curcumin-studies with3H curcumin[J]. Toxicology, 1981-1982,22(4):337-344.

[5]Pan MinHsiung,Huang TsangMiao,Lin JenKun.Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice[J].Drug Metab Dispos,1999,27(4): 486-494.

[6]Yang KuoYi,Lin LeiChwen, Tseng TingYu,etal. Oral bioavailability of curcumin in rats and the herbal analysis fromCurcumalongaby LC-MS/MS[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2007,853(1-2):183-189.

[7]Perkins S,Verschoyle R D,Hill K,etal. Chemopreventive efficacy and pharmacokinetics of curcumin in the min/+ mouse, a model of familial adenomatous polyposis[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002,11(6):535-540.

[8]Asai A, Miyazawa T. Occurrence of orally administered curcuminoid as glucuronide and glucuronide/sulfate conjugates in rat plasma[J]. Life Sci,2000,67(23):2785-2793.

[9]Hoehle S I,Pfeiffer E,Sólyom A M,etal. Metabolism of curcuminoids in tissue slices and subcellular fractions from rat liver[J].J Agric Food Chem,2006,54(3):756-764.

[10]Rink J S,Plebanek M P,Tripathy S,etal. Update on current and potential nanoparticle cancer therapies[J]. Curr Opin Oncol,2013,25(6):646-651.

[11]Bisht S,Feldmann G,Soni S,etal.Polymeric nanoparticle-encapsulated curcumin (“nanocurcumin”): a novel strategy for human cancer therapy[J]. J Nanobiotechnology,2007, 5(3):1-18.

[12]Tiyaboonchai W, Tungpradit W, Plianbangchang P. Formulation and characterization of curcuminoids loaded solid lipid nanoparticles[J]. Int J Pharm,2007,337(1-2): 299-306.

[13]Alavi S E, Esfahani M K, Alavi F,etal. Drug delivery of hydroxyurea to breast cancer using liposomes[J]. Indian J Clin Biochem,2013,28(3):299-302.

[14]許漢林,孫 蕓,邵繼征,等. 姜黃素脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)藥代動力學研究[J].湖北中醫(yī)學院學報, 2007, 9(1): 42-43.

Xu HanLin, Sun Yun, Shao JiZheng,etal.Study on pharmacokinetics of the curcumin liposomes in rats[J].J Hubei Coll Tradit Chin Med,2007,9(1):42-43.

[15]Liu AnChang,Lou HongXiang,Zhao LiXia,etal.Validated LC/MS/MS assay for curcumin and tetrahydrocurcumin in rat plasma and application to pharmacokinetic study of phospholipid complex of curcumin[J].J Pharm Biomed Anal,2006,40(3):720-727.

[16]Marczylo T H,Verschoyle R D,Cooke D N,etal.Comparison of systemic availability of curcumin with that of curcumin formulated with phosphatidylcholine[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2007,60(2):171-177.

[17]Yallapu M M,Ebeling M C,Khan S,etal. Novel curcumin-loaded magnetic nanoparticles for pancreatic cancer treatment[J]. Mol Cancer Ther,2013,12(8):1471-1480.

[18]Agarwal N B,Jain S,Nagpal D,etal. Liposomal formulation of curcumin attenuates seizures in different experimental models of epilepsy in mice[J]. Fundam Clin Pharmacol,2013,27(2): 169-172.

[19]Bai QingXian,Zhang XiaoYan.Curcumin enhances cytotoxic effects of bortezomib on human multiple myeloma H929 cells: potential roles of NF-κB/JNK[J].Int J Mol Sci,2012,13(4): 4831-4838.