王 霞，湯玉蘭，胡 焰，何思潤，李健和

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙410013；2.中南大學(xué)藥學(xué)院，長沙410011）

［本文編輯］貢沁燕

月經(jīng)過多是指病人主訴連續(xù)幾個月經(jīng)周期中月經(jīng)期出血量過多，可致缺鐵性貧血、情緒低落、不善交際、生活質(zhì)量下降，嚴重影響病人健康及正常生活。月經(jīng)過多的原因很多，如感染、避孕方式不當(dāng)、子宮內(nèi)膜異位、腫瘤、血液病、生殖內(nèi)分泌異常等，但病因仍不十分清楚。月經(jīng)過多常用手術(shù)治療和藥物治療，首選藥物治療，除非合并下列情況：癌癥的可能、嚴重貧血、藥物治療效果不明顯［1］。治療月經(jīng)過多的最終目標是使經(jīng)血減少到可接受的水平，盡可能地減少不良反應(yīng)。本文僅就月經(jīng)過多的藥物治療研究進展進行綜述。

1 非激素類藥物

1.1 抗纖維蛋白溶解藥 月經(jīng)過多與局部纖維蛋白溶解增加有關(guān)。與月經(jīng)出血量正常的婦女相比，月經(jīng)過多病人子宮內(nèi)膜、子宮、經(jīng)血中纖溶酶原激活物的濃度較高，而纖溶亢進與出血量增多有很強的相關(guān)性?？估w維蛋白溶解藥取代了纖維蛋白表面的纖溶酶原，阻止纖維蛋白與組織激活物結(jié)合而發(fā)揮作用［2］。臨床試驗顯示［3，4］，與安慰劑比較，抗纖維蛋白溶解藥可顯著減少月經(jīng)期失血量（menstrual blood loss，MBL）達40%～50%，此作用優(yōu)于非甾體抗炎藥（NSAIDs）；與NSAIDs相同，抗纖維蛋白溶解藥并不縮短經(jīng)期和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。臨床上使用的抗纖維蛋白溶解藥有氨甲環(huán)酸和氨基己酸。

氨甲環(huán)酸是一種強有效的抗纖維蛋白溶解劑，其作用強度是氨基己酸的6～10倍，且不良反應(yīng)小。其通過與血纖維蛋白溶酶分子上的賴氨酸結(jié)合位點結(jié)合，阻斷纖維蛋白單體結(jié)合，維持纖維蛋白矩陣結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而達到止血的目的［5］。此外，氨甲環(huán)酸還可增加纖維蛋白凝塊中的膠原合成，從而增加凝血塊的強度和穩(wěn)定性，減少出血。在歐洲的許多國家，氨甲環(huán)酸治療月經(jīng)過多已有超過40年的歷史，但在美國，直到2009年才批準上市用于治療月經(jīng)過多［6］。其推薦劑量隨著地區(qū)差異而不同，在歐洲推薦的口服劑量為1g／次，tid，連服4d，每天總劑量不宜超過4g；在美國推薦的口服劑量為1.3g／次，tid，連服5d。由于氨甲環(huán)酸與激素類口服避孕藥同時使用可能增加血栓、中風(fēng)、心臟病發(fā)作的風(fēng)險，故合并用藥時應(yīng)謹慎。血栓栓塞疾病或有血栓史、對其過敏的病人禁用，腎功能不全的病人應(yīng)根據(jù)血清肌酐濃度相應(yīng)地減少劑量。

與安慰劑、NSAIDs、黃體期口服孕激素或酚磺乙胺相比，氨甲環(huán)酸能顯著減少 MBL［4，7］，此作用與口服孕激素（21d／周期）相當(dāng)，但不如左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel－releasing intrauterine system，LNG－IUS），氨甲環(huán)酸組治療4個周期后MBL平均減少47%，而LNG－IUS組減少達83%（P＜0.01）。中等大小的子宮肌瘤對氨甲環(huán)酸的療效無影響。迄今為止，群體研究數(shù)據(jù)也未表明氨甲環(huán)酸能增加靜脈血栓的發(fā)生率。治療月經(jīng)過多的成本－效用（cost－utility）分析顯示，每一個生命質(zhì)量調(diào)整年氨甲環(huán)酸所需成本低于NSAIDs，而高于LNG－IUS［8］。目前，尚缺乏有關(guān)氨甲環(huán)酸與復(fù)合口服避孕藥治療月經(jīng)過多的對比研究，以及氨甲環(huán)酸與NSAIDs合并用藥治療的研究。

1.2 NSAIDs 此類藥物通過抑制環(huán)氧化酶，降低子宮內(nèi)膜前列腺素（PG）水平，從而選擇性增強子宮血管收縮，已推薦作為治療月經(jīng)過多的一線藥物。一些NSAIDs如甲芬那酸通過與血管舒張神經(jīng)上的PGE2受體結(jié)合而起作用。與安慰劑組比較，NSAIDs可顯著減少MBL達33%～55%。NSAIDs與其他藥物療法（如黃體期口服孕激素、口服避孕藥和置入釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器）比較，療效無明顯差異［9］。治療月經(jīng)過多的NSAIDs藥物包括：甲芬那酸、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、甲氯芬那酸、雙氯芬酸、吲哚美辛，不同的NSAIDs在臨床療效上無差異，然而，療效可能存在個體差異。此外，NSAIDs還可緩解痛經(jīng)和月經(jīng)期偏頭痛。

NSAIDs一般在月經(jīng)期使用5d，主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，并增加消化性潰瘍的風(fēng)險。NSAIDs能抑制血小板聚集，增加出血的風(fēng)險，并且增加止血異常病人（如輕度血管性血友病或血小板功能障礙）的 MBL，因此這些病人應(yīng)避免使用NSAIDs。環(huán)氧化酶－2（COX－2）選擇性抑制劑，如塞來昔布、依托考昔和伐地昔布雖然不影響血小板功能，且胃腸道不良反應(yīng)小，但由于具有潛在的心血管風(fēng)險以及相對高的成本，因此不用于治療月經(jīng)過多，但在治療月經(jīng)失調(diào)病人的痛經(jīng)上占優(yōu)勢。

1.3 去氨加壓素 去氨加壓素（DDAVP）為精氨酸加壓素（AVP）的結(jié)構(gòu)類似物，能促進內(nèi)皮組織釋放 血管性血友病因子（Von Willebrand factor，VWF），并增加其在血循環(huán)中的濃度，還能增加血漿內(nèi)促凝血因子Ⅷ的活度和血小板黏附［10］。DDAVP能有效地預(yù)防和治療輕度的A型血友病、血管性血友病出血以及某些類型的血小板疾病，可通過靜脈或皮下注射，或鼻用噴霧劑進行非腸道給藥。鼻用噴霧劑（300μg）可用于治療鼻出血或月經(jīng)過多，也用于輕微創(chuàng)傷和小手術(shù)或拔牙后的止血。據(jù)報道，DDAVP皮下或鼻內(nèi)給藥能有效治療潛在出血失調(diào)婦女的月經(jīng)過多［11］。然而，兩項隨機、安慰劑對照試驗表明，病人鼻內(nèi)給予DDAVP，對于月經(jīng)過多病人療效不夠顯著，只有當(dāng)DDAVP與氨甲環(huán)酸聯(lián)合用藥時才能顯著減少總體月經(jīng)失血量［12，13］。最近美國一項多中心、隨機、交叉試驗對DDAVP鼻噴霧劑與氨甲環(huán)酸進行研究，結(jié)果顯示：兩者均可降低月經(jīng)失血圖（PBAC）分數(shù)以及改善止血異常病人的生活質(zhì)量，而且兩者聯(lián)合治療可使月經(jīng)失血得分減少更為顯著［12］。但DDAVP的安全性、有效性尚需進一步研究評估。

DDAVP常見的不良反應(yīng)為輕微的心動過速、頭痛和臉紅，這與其具有血管收縮作用有關(guān)。由于DDAVP具有抗利尿作用，故有發(fā)生低鈉血癥以及潛在的水中毒的風(fēng)險，但通過限制液體攝入量和避免低鈉飲料可以大大降低該并發(fā)癥發(fā)生。目前，該藥物治療月經(jīng)過多的最佳給藥次數(shù)和療程尚未確定，需根據(jù)病人的反應(yīng)和經(jīng)期類型而定。長期應(yīng)用DDAVP可增加低鈉血癥的風(fēng)險，因此該藥僅限于月經(jīng)過多病人月經(jīng)期間使用。每天給藥1次，共4～5d。與氨甲環(huán)酸聯(lián)合應(yīng)用可在不增加不良反應(yīng)的同時提高治療效果。

1.4 其他止血藥

1.4.1 酚磺乙胺 酚磺乙胺可以維持血小板和毛細血管的完整性，并且影響前列腺素的合成。一項隨機、對照試驗顯示，酚磺乙胺不能減少MBL，不推薦用于月經(jīng)過多的治療［9］。由于它對血小板具有積極的影響，對出血性疾病的月經(jīng)過多癥可能有效，需要進一步評估其療效。

1.4.2 凝血因子 對于其他藥物治療無效的月經(jīng)過多病人可能需要特定的凝血因子來治療。對于凝血因子嚴重缺陷的病人，除了其他激素和／或非激素治療外，凝血因子通常用于月經(jīng)期，預(yù)防月經(jīng)過多。

2 激素治療

2.1 LNG－IUS 該系統(tǒng)通過持續(xù)釋放左炔諾孕酮（20μg／24h）而抑制子宮內(nèi)膜生長，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體萎縮，是治療月經(jīng)過多最為有效的方法［14］。有效釋藥時間為5年。LNG－IUS可在3、12個月內(nèi)減少MBL分別達74%和97%，可減少育齡期婦女對婦科手術(shù)治療的需要，對治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位以及子宮內(nèi)膜炎有效［15－17］，可減少這些病癥引起的月經(jīng)過多和疼痛，也已成功用于治療子宮內(nèi)膜增生。LNG－IUS也是一種高效避孕藥，珀尓指數(shù)（避孕指數(shù)）為0.09～0.18。英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院（NICE）推薦LNG－IUS作為月經(jīng)過多和避孕的一線藥物［9］。

LNG－IUS對止血異常婦女的月經(jīng)過多也有效，在其他藥物治療無效的16位遺傳性出血性疾病病人中，該藥可顯著減少MBL，改善血紅蛋白水平和生活質(zhì)量。長期觀察研究表明LNG－IUS植入后有效時間平均為53個月（24～60個月）［17］。

LNG－IUS預(yù)計不會導(dǎo)致血栓形成，而且通常認為其對有靜脈血栓栓塞病史或具血栓形成傾向的病人利大于弊［18］。LNG－IUS也已安全用于口服抗凝療法有關(guān)的月經(jīng)過多，可有效減少MBL及出血持續(xù)時間。LNG－IUS最常見的不良反應(yīng)是月經(jīng)紊亂，主要表現(xiàn)為前3個月長時間出血和點滴出血，對于MBL過多病人可能會持續(xù)更長時間。不良反應(yīng)中閉經(jīng)也較常見，使用1年后發(fā)生率為17%，長期使用則增加到60%。治療中斷的主要原因是月經(jīng)紊亂，可通過治療前咨詢減少其發(fā)生。其他不良反應(yīng)如體重增加、胃脹氣、乳腺增生、油發(fā)、痤瘡、惡心、情緒變化和抑郁等，與孕激素相關(guān)。據(jù)報道，使用LNG－IUS的病人中有12%出現(xiàn)卵泡閉鎖延遲和卵泡增大（簡單的卵巢囊腫），但大多數(shù)在6個月內(nèi)好轉(zhuǎn)［19］。

2.2 復(fù)方激素避孕藥 復(fù)方激素避孕藥（CHCs）包含雌激素和孕激素，引起子宮內(nèi)膜變薄、規(guī)律脫落，同時抑制排卵而減少MBL。CHCs包括復(fù)方口服避孕藥（compound oral contraceptive，COCs）、經(jīng)皮避孕貼片、避孕環(huán)，均為可靠的避孕方法，有益于調(diào)控周期，改善痛經(jīng)癥狀和經(jīng)期緊張。其中COCs最為常用，可減少 MBL約43%［20］。COCs也用于治療出血性疾病（如血液?。┎∪说脑陆?jīng)過多［21］，并且可預(yù)防病人復(fù)發(fā)的排卵性出血和潛在的生命威脅。對于經(jīng)皮或陰道給予CHCs治療月經(jīng)過多尚無數(shù)據(jù)。然而對CHCs的研究表明，COCs也能大大減少正常女性 MBL，且能較好地調(diào)控月經(jīng)周期［22］。該類藥物最嚴重的不良反應(yīng)是靜脈血栓栓塞，發(fā)生率在月經(jīng)過多病人中約為健康女性的2倍［23］，使用的第1年風(fēng)險最大。其他嚴重不良反應(yīng)，如高血壓、膽汁瘀積性黃疸和肝功能受損較少見。輕微的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、嘔吐、乳房疼痛、液體潴留、腿抽筋和皮膚變化。

長期或者連續(xù)服用CHCs 3個月或以上能進一步減少MBL，也能調(diào)節(jié)經(jīng)期時間和減少月經(jīng)頻率。療效取決于給藥周期，但可能導(dǎo)致長達12個月的閉經(jīng)。連續(xù)（49～365d）服用CHCs，病人滿意度、順應(yīng)性、受孕率和安全性與周期性（28d）應(yīng)用COCs相似［24］，連續(xù)用藥也能改善出血類型以及月經(jīng)相關(guān)癥狀，如頭痛、生殖器刺激性、疲勞和痛經(jīng)。然而如果療程過長，則不能控制突破性出血。

2.3 口服孕酮化合物 病人在月經(jīng)周期第5天開始服藥，連續(xù)21d，可減少 MBL，不僅療效不如LNG－IUS，也不易被病人接受［25］。如果僅在黃體期給藥是無效的?？诜型牟涣挤磻?yīng)包括疲勞、情緒變化、體重增加、腹脹、頭痛、抑郁、不規(guī)則陰道出血，并對骨密度和血脂產(chǎn)生不利影響。由于這些不良反應(yīng)和用藥時間較長，故病人的依從性較差。服用3個月后，只有25%的病人愿意繼續(xù)接受口服孕酮治療。NICE指南中推薦21d周期性孕酮療法作為治療月經(jīng)過多的第三種選擇方案，該藥適用于對其他藥物無效或有禁忌的病人；也用于無排卵性月經(jīng)過多。

2.4 其他激素治療

2.4.1 孕激素 其也是一種有效的避孕藥，給藥形式包括注射和植入，給藥后大部分女性的MBL減少，或隨著使用時間的延長而出現(xiàn)閉經(jīng)。中止用藥的發(fā)生率很高，月經(jīng)紊亂是其主要的原因，其他原因包括體重增加、乳房疼痛和抑郁。該藥尚未在月經(jīng)過多病人中進行評估，且此適應(yīng)證也未得到批準。

2.4.2 促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑 GnRH激動劑誘導(dǎo)排卵和減少MBL，通過抑制垂體卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）釋放，導(dǎo)致性腺機能減退，可以延長低雌激素狀態(tài)，因此可降低骨量和高密度脂蛋白膽固醇。由于價格昂貴以及不良反應(yīng)（如陰道干燥、潮熱和過度骨去礦化風(fēng)險）較嚴重，因此使用受限。聯(lián)合應(yīng)用GnRH類似物和周期性激素替代療法，以補回丟失的鈣質(zhì)，使此法可長期使用［9］。

2.4.3 雄激素 達那唑是促性腺激素抑制藥，抑制垂體促性腺激素，使FSH和LH釋放減少，有微弱的雄激素活性，可明顯減少 MBL［26］。其通過抑制卵巢功能和雌激素分泌，以及直接與子宮內(nèi)膜的雌激素和孕激素受體結(jié)合而引起子宮內(nèi)膜萎縮。然而，微弱的雄激素樣作用引起面部多毛、聲音低沉，這些對女性病人是無法接受的。NICE指南中也不提倡用其治療月經(jīng)過多［9］。

3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療月經(jīng)過多主要分為三個方面：辨證分型論治、驗方治療和中成藥治療。如韓代英［27］將其辨證分型為血熱型、陰虛血熱型、肝郁氣滯型、氣虛型四型，其中血熱型用芩連四物湯，陰虛血熱型用兩地湯，肝郁氣滯型用丹梔逍遙散，氣虛型用歸脾湯加味。張菊芳［28］采用中藥益氣化瘀方（黃芪40g，黨參25g，當(dāng)歸15g，白術(shù)15g，益母草30g，蒲黃10g，三七12g，甘草5g）治療月經(jīng)過多病人，有效率達92.86%。邵淑霞等［29］用清經(jīng)散治療月經(jīng)過多35例，清經(jīng)散方每日1劑分2次服，于月經(jīng)周期的第5天開始連續(xù)服3劑，然后于月經(jīng)周期第14天開始連服3劑，如此調(diào)理3個月經(jīng)周期，結(jié)果總有效率達97%。

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