陳少萍(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海200433)

1 依折麥布是哪一類調(diào)脂藥物?

依折麥布(ezetimibe)是一種新型的調(diào)脂藥，為一種選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，主要作用是降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。與他汀類藥物的作用機制不同，依折麥布主要作用于小腸黏膜上NPC1L1轉(zhuǎn)運蛋白，選擇性地抑制膳食和膽汁中的膽固醇跨小腸轉(zhuǎn)運，使TC儲存減少及肝臟低密度脂蛋白受體合成增加，降低LDL-C水平，而他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞合成TC。所以，依折麥布和他汀類藥物分別作用于膽固醇代謝的外源性和內(nèi)源性兩個途徑，當兩者合用時可產(chǎn)生協(xié)同作用，強力降低LDL-C水平。

2 依折麥布的降脂作用如何?

依折麥布主要作為他汀類藥物的聯(lián)合用藥，單獨降脂的效能強度較低。一項包括2722例病人的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，依折麥布10mg治療組平均降低LDL-C19%，TC14%，三酰甘油(TG)8%，平均升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)3%。當依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應用時，可進一步增強降脂效能。一項包括5039例病人的薈萃分析顯示，對于單用他汀類藥物LDL-C仍未能達標的病人，加用10mg依折麥布后，病人血脂譜有明顯改善，TC和LDL-C分別進一步降低了16%和24%，HDL-C提高了2%。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應用的降脂效能比他汀類藥物劑量加倍的療效更好，因為他汀類藥物劑量加倍僅額外使LDL-C再降低約6%，并且會增加病人不能耐受的風險。

3 依折麥布可以和貝特類藥物聯(lián)合應用嗎?

貝特類藥物的主要作用是降低TG，升高HDL-C，對于混合性高脂血癥的病人既需要降低TG，也需要降低TC和LDL-C。有一項大型的臨床研究將貝特類藥物非諾貝特和依折麥布聯(lián)合用于治療混合性高脂血癥病人，共隨訪52周。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組病人的LDL-C、TC和TG分別下降20%、22%和44%，HDL-C上升了19%。另一項用貝特類藥物和依折麥布聯(lián)合治療的研究顯示，聯(lián)合用藥比單藥治療更能改變富含TG的LDL-C亞組分，將易于氧化的小而密的LDL-C轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖璧腖DL-C，從而發(fā)揮更好的抗動脈粥樣硬化作用。

4 依折麥布的安全性如何?

依折麥布單用或與他汀類藥物合用安全性良好。研究發(fā)現(xiàn)，使用依折麥布的病人出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高達正常值3倍以上的發(fā)生率為1．3%，高于安慰劑組，但是上述情況通常無癥狀，停藥后可恢復到基線水平;聯(lián)合用藥組的肌痛發(fā)生率為4．5%，依折麥布單藥組為5%，與安慰劑組(5%)無明顯差異。其他藥物不良反應，如血小板減少癥、血小板減少性紫癜、蕁麻疹、瘙癢、皮疹和血管性水腫也有報道，但十分少見。

5 依折麥布對動脈粥樣硬化斑塊有什么作用?

一項名為ENHANCE的臨床試驗比較了辛伐他汀80mg單藥治療，以及在此基礎上加用依折麥布10mg強化降脂治療對于頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)的影響，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥有進一步縮小斑塊的效應。有研究者質(zhì)疑該項研究設計存在缺陷，因為聯(lián)合治療組的病人入選前已服用他汀類藥物多年，且IMT基線水平較低。一項名為SANDS的研究入選了IMT基線水平較高的2型糖尿病病人，結(jié)果顯示通過加用依折麥布強化降脂，斑塊增長的趨勢能被抑制，甚至達到縮小斑塊的效應。

6 依折麥布對于心腦血管終點事件有什么作用?

他汀類藥物降低心腦血管事件發(fā)生率已經(jīng)有較多的循證醫(yī)學證據(jù)，而依折麥布降脂治療能否降低心腦血管事件的風險，循證醫(yī)學的證據(jù)尚不充分。SHARP研究是迄今為止世界上最大規(guī)模的有關慢性腎功能不全病人的臨床研究，旨在評價降脂治療對預防心腦血管事件的影響。研究結(jié)果顯示，服用依折麥布10mg和辛伐他汀20mg每日一次的病人，較安慰劑組主要動脈粥樣硬化性事件發(fā)生率降低17%，且聯(lián)合用藥組與應用大劑量他汀類藥物治療組降低LDL-C產(chǎn)生的益處相似，其獲益程度與LDLC降低的絕對幅度成正比。聯(lián)合治療避免了大劑量使用他汀類藥物產(chǎn)生不良反應的可能，對腎臟病病人更加有利。IMPROVE-IT研究是第一個對比依折麥布/辛伐他汀(10mg/40mg)聯(lián)合治療與單用辛伐他汀(40mg)治療對于終點事件影響的研究，入選對象為急性冠脈綜合征病人。該研究預期于2014年9月份全部結(jié)束，其初步結(jié)果計劃在2014年11月份召開的美國心臟協(xié)會(AHA)年會期間公布。假如該研究結(jié)果顯示兩組間主要終點事件發(fā)生率無顯著差異，則提示他汀類藥物治療是硬道理，非他汀類藥物的臨床地位將會進一步降低;假如最終結(jié)果表明依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療組病人主要終點事件發(fā)生率明顯低于辛伐他汀單藥治療組，則提示降膽固醇是硬道理，小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或許將成為血脂異常干預的主要手段。

7 依折麥布對糖尿病合并動脈粥樣硬化病人LDL-C達標有何益處?

糖尿病合并動脈粥樣硬化病人10年內(nèi)心血管事件發(fā)生率高。EastWestStudy研究對1373例未患糖尿病者和1059例糖尿病病人進行了7年隨訪。結(jié)果顯示，有心肌梗死病史而未患糖尿病的病人7年中再次發(fā)生心臟事件的危險為18．8%，如果延長到10年，預計其再發(fā)心臟事件的危險可達到20%;對于無心肌梗死病史而患糖尿病的病人，7年再發(fā)心臟事件的危險為20．2%，如果延長到10年，預計其再發(fā)心臟事件的危險可達到25%;同時患有心肌梗死和糖尿病的病人，7年再發(fā)心臟事件的危險顯著增高至45%，如果延長到10年，其再發(fā)心臟事件的危險可達到50%。糖尿病病人的血脂成分中富含載脂蛋白B的小而密LDL-C與大而疏的LDL-C相比，小而密LDL-C更容易被氧化形成過氧化脂質(zhì)，通過非受體通路攝取，被單核-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。根據(jù)2013年美國心臟病學會(ACC)/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風險膽固醇治療指南要求，糖尿病合并動脈粥樣硬化病人應用高強度他汀類藥物治療是必要的(即LDL-C降幅≥50%)，只有少數(shù)大劑量他汀類藥物單藥治療，如瑞舒伐他汀20～40mg/d或阿托伐他汀40～80mg/d能實現(xiàn)LDL-C的降幅≥50%。依折麥布/他汀類藥物聯(lián)合治療具有雙重抑制的獨特作用機制，為冠心病合并糖尿病病人降脂治療達標提供了新途徑。

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問答題:

1．依折麥布的主要藥理作用是什么?它與他汀類藥物的藥理作用有何不同?

2．依折麥布的常用劑量是多少?安全性如何?

3．依折麥布對冠心病合并糖尿病病人的降脂治療有何益處?