元唯安，李 珍，蔣 健

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海 201203)

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量是評(píng)價(jià)藥物有效性及安全性的前提和基礎(chǔ)。據(jù)最新數(shù)據(jù)，2012年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的新藥臨床試驗(yàn)就達(dá)704項(xiàng)[1]。如何保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量一直是各方關(guān)注的焦點(diǎn)。自2003年《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號(hào))(以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》)頒布以來，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量有了明顯提高，但與發(fā)達(dá)國(guó)家比較仍有很大差距，這表明我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理中存在問題。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的保證需申辦方、研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(以下簡(jiǎn)稱“機(jī)構(gòu)”)等各方面共同努力才能收到成效。本文就當(dāng)前藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量中存在的問題分別從申辦者、研究者及機(jī)構(gòu)3個(gè)方面進(jìn)行分析，并結(jié)合上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院的一些舉措進(jìn)行介紹，以期為藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證提供參考。

1 申辦者

《規(guī)范》對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量中的申辦者職責(zé)做了明確規(guī)定，“申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成”，“申辦者任命合格的監(jiān)查員”，“申辦者、研究者共同設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案”，“申辦者應(yīng)建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量”。上述規(guī)定的核心是要求申辦者要有開展臨床試驗(yàn)的組織能力和專業(yè)水平,可見申辦者是藥物臨床試驗(yàn)的首要責(zé)任方。但是我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的不少申辦者專業(yè)水平不夠，對(duì)申辦方在臨床試驗(yàn)質(zhì)量中的職責(zé)與定位不清楚，認(rèn)為申辦方只是提供臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)，而如何保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是研究者與機(jī)構(gòu)的責(zé)任。尤其是一些中小型中藥企業(yè)申辦者持有這樣的錯(cuò)誤觀點(diǎn)，且企業(yè)研發(fā)的整體水平較低，對(duì)所研發(fā)藥物的臨床定位不清楚。如某企業(yè)準(zhǔn)備研發(fā)一種治療偏頭痛的中藥，治療偏頭痛藥物主要有緩解偏頭痛癥狀和預(yù)防偏頭痛發(fā)作兩大類，由于前期研究不深入，企業(yè)對(duì)所研發(fā)藥物屬于哪一類并無明確定位，使得臨床研究存在一定的盲目性。申辦者在臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證方面存在的另一突出問題是不重視臨床試驗(yàn)的監(jiān)查工作。對(duì)監(jiān)查員的任命非常隨意，甚至頻繁更換監(jiān)查員；不重視對(duì)監(jiān)查員的培養(yǎng)，沒有建立監(jiān)查員專業(yè)水平的考核制度，導(dǎo)致監(jiān)查員的業(yè)務(wù)水平不高；另外，監(jiān)查員的待遇普遍偏低，導(dǎo)致人員的流動(dòng)性很大。

針對(duì)上述情況，本院采取了一些應(yīng)對(duì)措施。首先建立了申辦方資質(zhì)評(píng)估制度，本著寧缺毋濫的原則，從項(xiàng)目申辦者的專業(yè)水平、企業(yè)規(guī)模、組織臨床試驗(yàn)的經(jīng)歷、對(duì)擬開展研究的藥物臨床前資料及定位的掌握程度等各方面進(jìn)行綜合評(píng)估，評(píng)估合格方可承接該項(xiàng)目。同時(shí)建立了嚴(yán)格的監(jiān)查員考核制度，在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中按照《臨床試驗(yàn)協(xié)議》規(guī)定對(duì)監(jiān)查員進(jìn)行考核，若考核不合格則要求申辦者更換監(jiān)查員，每年年底將監(jiān)查員在本機(jī)構(gòu)的考核結(jié)果書面反饋給申辦者；此外，還制訂了《監(jiān)查員告知書》和《監(jiān)查報(bào)告》，對(duì)在本院開展臨床試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定及注意事項(xiàng)作了詳細(xì)說明，對(duì)監(jiān)查過程中需要關(guān)注的問題提出了明確要求，監(jiān)查員簽字確認(rèn)后才可啟動(dòng)項(xiàng)目。

2 研究者

《規(guī)范》中明確了研究者在臨床試驗(yàn)質(zhì)量中的職責(zé)，“研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行”，“保證有充分的時(shí)間在方案規(guī)定的期限內(nèi)完成臨床試驗(yàn)”，“研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表”等。其核心是研究者須有豐富的專業(yè)知識(shí)、充足的時(shí)間及精力完成臨床試驗(yàn)。但是國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)研究者多數(shù)是大型三甲醫(yī)院的醫(yī)師，其主要任務(wù)是完成日常繁重的醫(yī)教科研工作，多數(shù)研究者需增加工作量，利用業(yè)余時(shí)間進(jìn)行臨床試驗(yàn)。同時(shí)，藥物臨床試驗(yàn)須承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)，臨床觀察費(fèi)與醫(yī)師臨床業(yè)務(wù)收入相比又非常之少，導(dǎo)致研究者對(duì)從事藥物臨床試驗(yàn)的積極性不高，甚至有研究者是迫于種種外在因素才承擔(dān)臨床試驗(yàn)。就中藥臨床試驗(yàn)研究而言，工作量及難度更大，如在受試者篩選方面，病人既要符合現(xiàn)代疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還須符合某種特定中醫(yī)證候。如果研究者很難做到研究數(shù)據(jù)的“及時(shí)獲得與完整”等要求，最終也會(huì)影響臨床試驗(yàn)研究的質(zhì)量。

為充分發(fā)揮研究者在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證中的作用，本院以“為研究者減負(fù)，把研究者從臨床試驗(yàn)的日常事務(wù)性活動(dòng)中解放出來”為目標(biāo)，建立了研究護(hù)士制度。研究護(hù)士的主要職責(zé)是協(xié)助研究者完成臨床試驗(yàn)，承擔(dān)臨床試驗(yàn)過程中的事務(wù)性工作，如臨床研究的溝通協(xié)調(diào)、整理與保管研究資料、協(xié)調(diào)受試者進(jìn)行輔助檢查、回收檢查結(jié)果等。研究者的主要工作是從專業(yè)角度做出醫(yī)學(xué)判斷，如受試者是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效評(píng)估、不良事件及嚴(yán)重不良事件判定等。研究護(hù)士制度實(shí)施近一年來，本院研究者參與臨床試驗(yàn)的積極性及臨床試驗(yàn)的質(zhì)量有了顯著的提高。

3 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

《規(guī)范》中提到“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施與條件應(yīng)滿足安全有效地進(jìn)行臨床試驗(yàn)的需要”。僅對(duì)機(jī)構(gòu)的硬件條件做出了規(guī)定，但機(jī)構(gòu)在我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量中扮演了非常重要的角色，在一定程度上機(jī)構(gòu)水平?jīng)Q定了藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量?？傮w來看，我國(guó)機(jī)構(gòu)中多數(shù)設(shè)立了專門的質(zhì)量保證部，負(fù)責(zé)對(duì)在該機(jī)構(gòu)內(nèi)實(shí)施的臨床試驗(yàn)進(jìn)行總體質(zhì)量控制。質(zhì)量控制措施主要有制訂質(zhì)量控制SOP以及內(nèi)部質(zhì)量檢查等。當(dāng)前多數(shù)機(jī)構(gòu)采用“三級(jí)質(zhì)控”[2]進(jìn)行臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制。負(fù)責(zé)一、二、三級(jí)質(zhì)控的分別是專業(yè)內(nèi)的質(zhì)控人員、主要研究者、機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證部。但各機(jī)構(gòu)的管理水平良莠不齊，部分機(jī)構(gòu)不根據(jù)自身實(shí)際情況，機(jī)械照搬“三級(jí)質(zhì)控”，質(zhì)量控制SOP過于繁瑣，使得質(zhì)量控制體系可操作性不強(qiáng)。如不考慮實(shí)際情況，對(duì)研究者的規(guī)定過多，單個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目讓研究者簽署多份重復(fù)表格，甚至規(guī)定研究者每周須書面報(bào)告研究進(jìn)展和填寫大量表格，以致研究者無法完成如此繁瑣的質(zhì)控事項(xiàng)，直接的后果就是相關(guān)制度形同虛設(shè)，甚至?xí)霈F(xiàn)“寫一套，做一套”的現(xiàn)象。

本院也采用“三級(jí)質(zhì)控”制度。 “一級(jí)質(zhì)控”在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)前由主要研究者制定，而不是照搬國(guó)內(nèi)其他機(jī)構(gòu)的質(zhì)控制度，在每個(gè)臨床專業(yè)中設(shè)立專職一級(jí)質(zhì)控人員，這樣有利于一級(jí)質(zhì)控人員熟悉研究方案，集中精力做好項(xiàng)目的質(zhì)控。負(fù)責(zé)“二級(jí)質(zhì)控”的是主要研究者。負(fù)責(zé)“三級(jí)質(zhì)控”的是機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)量保證部專職人員。同時(shí)充分總結(jié)臨床試驗(yàn)質(zhì)控共性問題，在保證質(zhì)量的前提下，對(duì)質(zhì)控SOP進(jìn)行優(yōu)化，以減輕研究人員負(fù)擔(dān)為目標(biāo)，對(duì)相關(guān)質(zhì)控表格進(jìn)行了修訂，表格中盡量減少文字書寫內(nèi)容，質(zhì)控條目以打“√”確認(rèn)的形式為主。這樣既有利于減輕研究者的工作量，又可以避免質(zhì)控內(nèi)容漏項(xiàng)。此外本院積極利用信息化手段提高質(zhì)控的效率與質(zhì)量，如開發(fā)了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量管理軟件，質(zhì)量保證部人員可在軟件中對(duì)受試者是否符合標(biāo)準(zhǔn)、項(xiàng)目的進(jìn)度以及檢查結(jié)果等進(jìn)行實(shí)時(shí)掌控，機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證部變被動(dòng)接受數(shù)據(jù)為主動(dòng)獲取數(shù)據(jù)，增強(qiáng)了質(zhì)控的主動(dòng)性，有利于在質(zhì)控過程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并進(jìn)行糾正。

總之，隨著我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)工作的不斷發(fā)展，對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量也提出了新的更高的要求，需要申辦者、研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)各方共同努力，從實(shí)際出發(fā)簡(jiǎn)化工作流程，不機(jī)械地照抄照搬條例，糾正影響研究者積極性的因素，同時(shí)在實(shí)際工作過程中不斷創(chuàng)新，抓住關(guān)鍵要素與核心環(huán)節(jié)，全面促進(jìn)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的不斷提升。

【參考文獻(xiàn)】

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