周 心，官堂明，黃 韌，李文德，4

（1.廣東醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣東湛江524001；3.廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物監(jiān)測(cè)所，廣東廣州510260；4.廣東天然藥物研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東湛江524023）

BMPs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)保護(hù)中的作用

周 心1，官堂明2，黃 韌3，李文德1，4

（1.廣東醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣東湛江524001；3.廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物監(jiān)測(cè)所，廣東廣州510260；4.廣東天然藥物研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東湛江524023）

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bonemorphogenetic proteins，BMPs）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（transforming growth factor－β）超家族的成員，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BMPs很多亞型BMP分子在神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域呈持續(xù)性表達(dá)，但是表達(dá)在空間和時(shí)間具有差異性，提示不同亞型BMPs的功能在神經(jīng)系統(tǒng)也存在差異。本文主要就BMPs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用和神經(jīng)保護(hù)功能作一綜述。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白；中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；神經(jīng)干細(xì)胞；神經(jīng)保護(hù)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（transforming growth factor beta，TGF－β）超家族分布于人體各個(gè)系統(tǒng)，由生長(zhǎng)因子組成，這些細(xì)胞因子在生物的發(fā)育過(guò)程中，對(duì)于多種細(xì)胞功能都有調(diào)節(jié)作用，其調(diào)節(jié)功能涉及胚胎發(fā)育、成熟個(gè)體穩(wěn)態(tài)的保持、對(duì)疾病和傷害的反應(yīng)等多個(gè)方面，細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、遷移和細(xì)胞凋亡等一系列狀態(tài)［1，2］。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bonemorphogenetic proteins，BMPs），最初因觀察到其具有誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)的能力而得名，隨著深入的研究，發(fā)現(xiàn)BMPs也屬于TGFβs超家族的一員。BMPs不但在誘導(dǎo)軟骨和骨的形成過(guò)程中起著重要的作用，而且還參與了多種分子、細(xì)胞和組織的生物學(xué)過(guò)程如肢體的形態(tài)發(fā)生［3］、細(xì)胞的凋亡［4］、神經(jīng)元分化［5］、神經(jīng)胚形成［6］和中胚層誘導(dǎo)［7］等。1990年，Ozkaynak等［12］在人腦海馬的cDNA文庫(kù)中克隆出BMP7，這也是首次發(fā)現(xiàn)BMPs成員在神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)。目前，BMPs作為端腦發(fā)育的重要細(xì)胞外信息分子，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BMPs很多亞型BMP在神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域呈持續(xù)性表達(dá)。有資料顯示，BMP信號(hào)通路不但在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期具有重要的作用，在成年期也具有重要的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期，BMP信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，促進(jìn)背側(cè)神經(jīng)管發(fā)育及決定神經(jīng)前體細(xì)胞的分化［8］。在成年期，BMP信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)表達(dá)，作用于神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和分化［9］。除此之外，BMP信號(hào)分子在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如：缺血性腦卒中［10］，脊髓損傷［11］等神經(jīng)系統(tǒng)病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文主要就BMPs及其信號(hào)分子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用和神經(jīng)保護(hù)功能作一綜述。

1 BMP信號(hào)的傳導(dǎo)

目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)克隆和表達(dá)了二十多種BMPs成員，包括BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6等等，他們結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)，廣泛分布于機(jī)體各處。BMP生物學(xué)活性主要通過(guò)進(jìn)化保守的Ⅰ型與Ⅱ型受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)，兩者都是膜蛋白受體，均由細(xì)胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞外區(qū)組成，具有絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)。BMPs對(duì)靶細(xì)胞的刺激主要通過(guò)Smad途徑起作用，BMPs－BMPRs－Smads－靶基因。BMP蛋白作為配體首先與具有絲氨酸／蘇氨酸激酶活性的Ⅱ型受體BMPRⅡ和ActRⅡB結(jié)合，復(fù)合物再結(jié)合Ⅰ型受體（ALK3／BMPRⅠA、ALK6／BMPRⅠB和ALK2／ActRⅠ），并使Ⅰ型受體磷酸化。磷酸化的Ⅰ型受體也具有絲氨酸／蘇氨酸激酶活性，然后活化的Ⅰ型受體再進(jìn)一步招募效應(yīng)分子Smad1／5／8（R－Smads），并使R－Smads C末端磷酸化，從而激活R－Smads。磷酸化的R－Smads與Smad4結(jié)合形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，在不同轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用下，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。然后該轉(zhuǎn)錄復(fù)合物結(jié)合至靶基因的調(diào)控區(qū)域，調(diào)控靶基因的表達(dá)以發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［13］。

2 BMP信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用

2.1 BMP蛋白在神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化中的作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育有賴于神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程。而不同的BMP蛋白對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的作用并不相同。BMP2作為BMP家族中重要成員之一，是神經(jīng)干細(xì)胞所處局部微環(huán)境中相當(dāng)重要的一種細(xì)胞因子。研究已發(fā)現(xiàn)BMP2對(duì)不同部位和不同發(fā)育階段的神經(jīng)干細(xì)胞的作用并不相同，BMP2既可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化也可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化。而在胚胎鼠室管膜前下區(qū)（SVZa），BMP2可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，并且明顯促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化。體外實(shí)驗(yàn)研究也表明BMP2對(duì)SVZa神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化有明顯的促進(jìn)作用，劉勝華［14］通過(guò)分離SVZa神經(jīng)干細(xì)胞為研究對(duì)象，用BMP2及其拮抗劑Noggin處理培養(yǎng)好的神經(jīng)干細(xì)胞，觀察BMP2及其拮抗劑Noggin對(duì)SVZa神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化的影響，研究結(jié)果表明BMP2明顯促進(jìn)SVZa神經(jīng)干細(xì)胞分化為多巴胺能神經(jīng)元，而這種作用同樣被其拮抗劑Noggin很好抑制。葉正旭等［15］通過(guò)研究不同濃度BMP2誘導(dǎo)脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞的影響，證明了脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞能夠在含堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的情況下受BMP調(diào)控而分化，bFGF協(xié)同低濃度BMP2作用于脊髓神經(jīng)干細(xì)胞促使其向神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞分化，而抑制分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞。

BMP4不但在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期具有重要的作用，且在成年期也具有重要的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期，BMP4能促進(jìn)背側(cè)神經(jīng)管發(fā)育，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及決定神經(jīng)前體細(xì)胞的最終分化。在成年期，BMP4持續(xù)表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和分化中起作用［16］。膽堿能神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類非常重要的神經(jīng)元，參與學(xué)習(xí)與記憶等重要功能。常艷等［17］通過(guò)研究觀察BMP4對(duì)原代分離培養(yǎng)的大鼠腦神經(jīng)干細(xì)胞膽堿能誘導(dǎo)分化效應(yīng)，研究結(jié)果表明BMP4可以誘導(dǎo)大鼠腦神經(jīng)干細(xì)胞分化為具有膽堿能特性的細(xì)胞。胰島素基因l增強(qiáng)子蛋白（ISL1）是LIM同源結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員之一，作為一類轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，ISL1通過(guò)其LIM結(jié)構(gòu)域特異的分子內(nèi)或分子間相互作用，在不同種類動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮相當(dāng)重要的調(diào)控作用［18］，王麗娜［19］研究發(fā)現(xiàn)BMP4是通過(guò)誘導(dǎo)同源域ISL1蛋白來(lái)調(diào)控端腦神經(jīng)祖細(xì)胞向膽堿能神經(jīng)元分化。

2.2 BMPs在神經(jīng)分化和形態(tài)發(fā)育中的作用 關(guān)于BMPs在神經(jīng)分化和形態(tài)發(fā)育中的作用，目前的研究已較為深入［20，21］。早在1995年，Lein等［22］在交感神經(jīng)元上就發(fā)現(xiàn)BMP7有強(qiáng)大的促進(jìn)樹(shù)突發(fā)育的作用。后來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn)BMP6和BMP7可以促進(jìn)皮層神經(jīng)元、交感神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、視神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和小腦顆粒細(xì)胞的樹(shù)突生長(zhǎng)和分支增加，BMP7、BMP5和BMP2可以促進(jìn)嗅球內(nèi)僧帽細(xì)胞的樹(shù)突生長(zhǎng)。BMP2可以促進(jìn)紋狀體內(nèi)鈣結(jié)合蛋白表型神經(jīng)元的樹(shù)突延伸，同時(shí)BMP2具有類似神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用［23，24］，可誘導(dǎo)PC12細(xì)胞系神經(jīng)分化，促進(jìn)神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生，并在體外培養(yǎng)環(huán)境中發(fā)揮促進(jìn)GABA能神經(jīng)元存活和分化的作用［25，26］。

3 BMPs信號(hào)途徑的神經(jīng)保護(hù)功能

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，不同亞型的骨形態(tài)發(fā)生蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中的不同區(qū)域呈持續(xù)性表達(dá)，一系列體外和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明骨形態(tài)發(fā)生蛋白不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用［27］，并且在成熟神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生功能［28］。

近幾年研究觀察發(fā)現(xiàn)，BMPs在成熟神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)具有維持穩(wěn)態(tài)和突觸生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，尤其是保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)抗有毒物質(zhì)和不良環(huán)境的攻擊，具有更重要的臨床意義。大量研究證實(shí)，BMP4在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如：腦和脊髓損傷、腦缺血［29，30］及腦膜瘤［31］等神經(jīng)系統(tǒng)病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。BMP4可能參與膠質(zhì)增生和神經(jīng)保護(hù)等生物學(xué)效應(yīng)。郭為［32］研究發(fā)現(xiàn)在人大腦皮質(zhì)發(fā)育障礙組織中BMP4及其受體BMPRIA、BMPRIB和BMPRII表達(dá)較正常對(duì)照皮層顯著下降，特征性地強(qiáng)表達(dá)于異構(gòu)神經(jīng)元和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞?？赡芡ㄟ^(guò)自分泌或旁分泌的方式作用于自身或其他細(xì)胞，發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和抗凋亡作用，維持異構(gòu)神經(jīng)元的異常生存，同時(shí)促進(jìn)大腦皮質(zhì)發(fā)育障礙病灶內(nèi)的膠質(zhì)增生。

近年研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后給予外源性BMP7能夠下調(diào)腦缺血模型腦梗死的體積或促使動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)［33，34］。而于竹芹等［35］通過(guò)用線栓法制備大鼠腦缺血／再灌注模型來(lái)觀察BMP7的作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示BMP7能明顯改善缺血／再灌注大鼠的神經(jīng)功能癥狀，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡的數(shù)量，減輕腦缺血對(duì)大鼠造成的腦損傷，以上說(shuō)明了BMP7對(duì)大鼠腦缺血／再灌注損傷有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。且謝逸群［36］通過(guò)觀察成年大鼠腦出血模型的神經(jīng)發(fā)生和BMP7 mRNA的表達(dá)，以及BMP7對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元增殖和腦內(nèi)谷氨酸含量的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠腦出血后升高了BMP7和BMPRII mRNA的表達(dá)，且BMP7可以促進(jìn)腦出血大鼠海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞的分化，促進(jìn)血腫周圍的星型膠質(zhì)細(xì)胞的增殖分化，但抑制神經(jīng)元的分化；BMP7還可以通過(guò)促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞的增殖分化、神經(jīng)元樹(shù)突的生長(zhǎng)以及降低谷氨酸含量來(lái)改善大鼠腦出血后的神經(jīng)功能。

AD是以認(rèn)知和記憶功能障礙為主要表現(xiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特征主要是在大腦皮質(zhì)和海馬出現(xiàn)β淀粉樣蛋白（amyloid－b protein，Aβ）聚集形成老年斑，Tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)以及大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞減少。大量研究證據(jù)表明，Aβ在AD致病分子機(jī)制中處于核心位置［37］。而Aβ25－35作為β淀粉樣蛋白中最短的片段，具有完整的β淀粉樣蛋白生物活性，因此孫琳等［38］通過(guò)應(yīng)用Aβ25－35來(lái)誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元產(chǎn)生毒性損害，觀察BMP6在Aβ25－35致大鼠海馬神經(jīng)元毒性損害中對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用，研究結(jié)果表明BMP6在Aβ25－35所致海馬神經(jīng)元損傷中，可以一定程度的逆轉(zhuǎn)Aβ25－35引起的神經(jīng)元形態(tài)改變、細(xì)胞活力下降以及凋亡壞死情況。

4 小結(jié)

BMPs作為TGF－β超家族的成員之一，越來(lái)越多的研究表明，其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，且在成熟神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生功能，目前研究最多的是BMP2、BMP4和BMP7，這幾個(gè)蛋白是神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中比較重要的調(diào)控分子，但其在細(xì)胞生物學(xué)水平發(fā)揮效應(yīng)的詳細(xì)機(jī)理和發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和再生功能的機(jī)制尚不清楚。因此，對(duì)BMPs在神經(jīng)系統(tǒng)作用方式和機(jī)制的深入研究將有助于我們通過(guò)特異性地調(diào)控BMP信號(hào)，用于臨床多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治，特別是一些退行性疾病，如Huntington病以及腦缺血、帕金森病、AD、腦萎縮等提供了新的手段。因此BMPs結(jié)合臨床的研究將有廣闊前景。

［1］Wan M，Li C，Zhen G，et al.Injury－activated transforming growth factorβcontrolsmobilization ofmesenchymal stem cells for tissue remodeling［J］.Stem Cells，2012，30（11）：2498－2511.

［2］Derynck R，Akhurst RJ.Differentiation plasticity regulated by TGF－beta family proteins in development and disease［J］.Nat Cell Biol，2007，9（9）：1000－1004.

［3］Kawakami Y，Ishikawa T，Shimabara M，et al.BMP signaling during bone pattern determination in the developing limb［J］.Development，1996，122（11）：3557－3566.

［4］Graham A，Koentges G，Lumsden A.Neural Crest Apotosis and the Establishmentof Craniofacial Pattern：An Honorable Death［J］.Mol Cell Neurosci，1996，8（2／3）：76－83.

［5］Mehler MF，Mabie PC，Zhang D，et al.Bonemorphogenetic proteins in the nervous system［J］.Trends Neurosci，1997，20（7）：309－317.

［6］Wilson PA，Hemmati－Brivanliu A.Induction of epidermis and inhibition of neural fate by BMP－4［J］.Nature，1995，376（6538）：331－333.

［7］Dale L，Howes G，Price BMJ，et al.Bone morphogenetic protein 4：a ventralizing factor in early Xenopus development［J］.Development，1992，115（2）：573－585.

［8］Chen HL，Panchision DM.Concise review：bone morphogenetic protein pleiotropism in neural stem cells and their derivatives－alternative pathways，convergent signals［J］.Stem Cells，2007，25（1）：63－68.

［9］Sabo JK，Kilpatrick TJ，Cate HS.Effects of bone morphogenic proteins on neural precursor cells and regulation during central nervous system injury［J］.Neurosignals，2009，17（4）：255－264.

［10］Wang Y，Chang CF，Morales M，et al.Bonemorphogenetic protein－6 reduces ischemia－induced brain damage in rats［J］.Stroke，2001，32（9）：2170－2178.

［11］Matsuura I，Taniguchi J，Hata K.BMP inhibition enhances axonal growth and functional recovery after spinal cord injury［J］.JNeurochem，2008，105（4）：1471－1479.

［12］Ozkaynak E，Rueger DC，Drier EA，et al.OP－1 cDNA encodes an osteogenic protein in the TGF－beta family［J］.EMBO J，1990，9（7）：2085－2093.

［13］Shi Y，MassaguéJ.Mechanisms of TGF－beta signaling from cell membrane to the nucleus［J］.Cell，2003，113（6）：685－700.

［14］劉勝華.BMP2對(duì)SVZa神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化及DLX5表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2010.

［15］葉正旭，羅卓荊，孟晉宏，等.骨形成蛋白－2誘導(dǎo)脊髓神經(jīng)干細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)脊柱脊髓雜志，2004，14（5）：295－298.

［16］Sabo JK，Kilpatrick TJ，Cate HS.Effects of bonemorphogenic proteins on neural precursor cells and regulation during central nervous system injury［J］.Neurosignals，2009，17（4）：255－264.

［17］常艷，薛毅龍，羅蕓，等.骨形態(tài)發(fā)生蛋白4對(duì)大鼠腦神經(jīng)干細(xì)胞的膽堿能誘導(dǎo)分化效應(yīng)［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2004，11（l）：18－21.

［18］Ippel H，Larsson G，Behravan G，et al.The solution structure of the homeodomain of the rat insulin－gene enhancer protein isl－1.Comparison with other homeodomains［J］.JMol Biol，l999，288（4）：689－703.

［19］王麗娜.骨形態(tài)發(fā)生蛋白4對(duì)膽堿能神經(jīng)元發(fā)生關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的調(diào)節(jié)［D］.吉林：吉林大學(xué)，2010.

［20］KrampertM，Chirasani SR，Wachs FP，et al.Smad7 regulates the adultneural stem／progenitor cell pool in a transforming growth factor beta－and bonemorphogenetic protein－independent manner［J］.Mol Cell Biol，2010，30（14）：3685－3694.

［21］Katsuno M，Adachi H，Banno H，et al.Transforming growth factor－βsignaling in motor neuron diseases［J］.Curr Mol Med，2011，11（1）：48－56.

［22］Lein P，Johnson M，Guo X，et al.Osteogenic protein－1 induces dendritic growth in rat sympathetic neurons［J］.Neuron，1995，15（3）：597－605.

［23］Wu G，Ju L，Jin T，etal.Local delivery of recombinanthuman bonemorphogenetic protein－2 increases axonal regeneration and the expression of tau protein after facial nerve injury［J］.J Int Med Res，2010，38（5）：1682－1688.

［24］Moon JI，Birren SJ.Target－dependent inhibition of sympathetic neuron growth viamodulation of a BMP signaling pathway［J］.Dev Biol，2008，315（2）：404－417.

［25］Iwasaki S，IguchiM，Watanabe K，et al.Specific activation of the p38 mitogen－activated protein kinase signaling pathway and induction of neurite outgrowth in PC12 cells by bone morphogenetic protein－2［J］.J Biol Chem，1999，274（37）：26503－26510.

［26］Hayashi H，Ishisaki A，SuzukiM，et al.BMP－2 augments FGF－induced differentiation of PC12 cells through upregulation of FGF receptor－1 expression［J］.JCell Sci，2001，114（Pt7）：1387－1395.

［27］Choe Y，Kozlova A，Graf D，et al.Bonemorphogenic protein signaling is a major determinant of dentate development［J］.JNeurosci，2013，33（16）：6766－6775.

［28］Xiao L，Michalski N，Kronander E，et al.BMP？signaling specifies the development of a large and fast CNS synapse［J］.Nat Neurosci，2013，16（7）：856－864.

［29］Zhang Z，Trautmann K，ArteltM，etal.Bonemorphogenetic protein－6 is expressed early by activated astrocytes in lesions of rat traumatic brain injury［J］.Neuroscience，2006，138（1）：47－53.

［30］Xiao Q，Du Y，Wu W，et al.Bone morphogenetic proteins mediate cellular response and，together with Noggin，regulate astrocyte differentiation after spinal cord injury［J］.Exp Neurol，2010，221（2）：353－366.

［31］Johnson MD，O′Connell MJ，Vito F，et al.Bonemorphogenetic protein 4 and its receptors are expressed in the leptomeninges and meningiomas and signal via the Smad pathway［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2009，68（11）：1177－1183.

［32］郭為.骨形成蛋白－4在大腦皮質(zhì)發(fā)育障礙中的作用及機(jī)制研究［D］.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2011.

［33］Chou J，Harvey BK，Chang CF，et al.Neuroregenerative effects of BMP7 after stroke in rats［J］.J Neurol Sci，2006，240（1－2）：21－29.

［34］Chang CF，Lin SZ，Chiang YH，etal.Intravenous administration of bone morphogenetic protein－7 after ischemia improvesmotor function in stroke rats［J］.Stroke，2003，34（2）：558－564.

［35］于竹芹，魯成龍，李紅云，等.BMP－7對(duì)大鼠腦缺血損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2013，20（2）：156－158.

［36］謝逸群.BMP－7和noggin基因?qū)Τ赡甏笫竽X出血神經(jīng)修復(fù)的影響［D］.長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2004.

［37］Sabbagh MN，Galasko D，Koo E，et al.Amyliod－beta and treatment opportunities for Alzheimer′s disease［J］.J Alzheimers Dis，2000，2（3－4）：231－259.

［38］孫琳，趙永波.骨形態(tài)發(fā)生蛋白在β淀粉蛋白致大鼠神經(jīng)元損害中保護(hù)作用和機(jī)制的研究［C］.全國(guó)老年癡呆與衰老相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議暨第三屆山東省神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師（學(xué)術(shù)）論壇［A］.2011：121－122.

The role of BMPs in the central nervous system development and neuroprotection

ZHOU Xin1，GUAN Tang-ming2，HUANG Ren3，LIWen-de1，4
（1.Department of Pharmacology，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China；2.The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China；3.Guangdong Laboratory Animal Monitoring Institute，Guangzhou 510260，China；4.Guangdong Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs，Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China）

BMPs is amember of the transforming growth factor－βsuperfamily，Now found thatmany subtypes BMP of BMPs sustained expression in different areas of the nervous system，but its expression in space and time are different，suggesting that different subtypes of BMPs are also differences in the function of the nervous system.This review focused on the role of BMPs in the central nervous system development and neuroprotection.

BMPs；Central nervous system development；Neural stem cells；Neuroprotection

R33

A

2095－5375（2014）05－0282－004

廣東省自然科學(xué)基金（No.S2011010005597）.

周心，女，研究方向：神經(jīng)藥理，E－mail：18820648019＠163.com

李文德，男，博士研究生，副教授，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，Tel：0769－2388405，E－mail：gdmcli＠qq.com