戚珍珠，雷 忻，行文珍，田鵬飛，張靜靜

（延安大學生命科學學院，陜西延安716000）

環(huán)境雌激素動物體毒性作用及其機制的研究進展

戚珍珠，雷 忻*，行文珍，田鵬飛，張靜靜

（延安大學生命科學學院，陜西延安716000）

環(huán)境雌激素（environment estrogens，EEs）作為環(huán)境污染物的一種，對人及動物有嚴重的毒性作用。近幾年來研究發(fā)現(xiàn)，EEs會引人及動物的多種病癥，如精子量減少、尿道下裂、性腺發(fā)育不良、睪丸萎縮、乳腺癌等。根據(jù)國內外EEs的相關研究結果，對環(huán)境雌激素的分類、毒性作用及其作用機制等做一綜述，并且對目前研究提出問題并展望。

環(huán)境雌激素；毒性作用；作用機制

隨著工業(yè)化的發(fā)展，環(huán)境污染越來越嚴重。在眾多的環(huán)境污染物中，有一類稱為環(huán)境雌激素的污染物給人們的生活帶來了許多負面影響。環(huán)境雌激素（Environmental Estrogens，EEs），一類與天然雌激素競爭結合雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）的污染物，能夠模擬天然激素的生理生化作用，干擾生物體內正常分泌物質的合成、分泌、運輸、結合及代謝等過程，還能夠激活或抑制內分泌系統(tǒng)的調控功能［1］。實驗表明，環(huán)境雌激素對體內雌激素、甲狀腺激素、兒茶酚胺、睪酮等有明顯的干擾作用，并導致畸胎患兒數(shù)量增多、男性患生殖疾病的幾率增加、兒童發(fā)育異常、女孩性早熟以及癌癥患者數(shù)量上升等［2］。近幾年，歐美、日本等一些國家對環(huán)境雌激素的研究日益重視。鑒于此，本文從環(huán)境雌激素的分類、對人及動物的毒性作用及其作用機制方面進行綜述。

1 環(huán)境雌激素的分類

1.1 酚類化合物

酚類化合物是非離子表面活性劑烷基酚聚氧乙烯醚的主要降解產物之一［3］，是重要的化學原料，也是常見的環(huán)境雌激素，其污染備受關注。目前，常見的酚類化合物有壬基酚（nonylphenol，NP）、辛基酚（octylphenol，OP）、雙酚A（bisphenolA，BPA）等。其中，NP主要用于生產表面活性劑、樹脂及乳化劑等，有“精子殺手”之稱。OP是一類烷基酚類化合物，可能對正常心臟產生毒性作用［4］。BPA廣泛用于生產聚碳酸酯、染料和環(huán)氧樹脂等，通過雌激素受體介導的通路或拮抗雄激素受體等途徑對動物的腫瘤發(fā)生、生殖發(fā)育、神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等功能產生不良影響［5－7］。酚類化合物是研究較多、較為深入的一類環(huán)境雌激素。

1.2 金屬及有機金屬化合物

鉛、鎘和鉻等金屬對動物會產生毒性作用。其中，鉛能夠破壞調節(jié)胃粘膜細胞再生酶活性而造成胃粘膜損傷，對胰臟的損傷僅次于肝臟和腎臟［8］。鎘不僅影響食蚊魚早期胚胎發(fā)育，使早期胚胎細胞凋亡［9］，還能使MCF－7人乳腺癌細胞體外遷移能力得到加強、使乳腺癌細胞死亡率下降及加速周期轉化等［10］。由此可見，金屬對人及動物能產生生殖毒害、器官毒害甚至使癌癥惡化。

有機金屬化合物是指各種金屬原子直接與碳原子結合形成化合物的總稱。鋰、鈉、鎂、鎘、錫、鋁等金屬均可形成較為穩(wěn)定的有機金屬化合物。目前的研究多集中在有機錫類金屬化合物。例如，三丁基錫主要用于航海輪船和一些海岸設施的防腐涂料中。研究表明溶入海水的三丁基錫對水生生物尤其是貝類的繁殖帶來嚴重危害［11］。三丁基錫在雄性褐菖鮋的支持細胞中通過影響17－β雌二醇而間接影響雌激素受體表達；一定濃度三丁基錫會使褐菖鮋成熟精子數(shù)量顯著下降，從而影響雄性褐菖鮋的生殖功能［12］。

1.3 有機氯化物

有機氯化物是以碳或烴為骨架，與氯結合的有機化合物總稱。有機氯化合物包括滴滴涕（dichloro diphenyl trichlroethane，DDT）、狄氏劑、多氯聯(lián)苯（polychlorinated biphenyls，PCBs）、六六六、硫丹、和二噁英（Dioxin）等［13］。在過去幾十年里，世界各國的農田中廣泛使用DDT有機氯類農藥，其作用效果十分顯著，但是有機氯的長期積累會對土壤造成損害，并且對人及動物產生不良影響。DDT通過雌激素受體介導，對雄性精巢支持細胞產生毒害作用，通過影響MAPK通路，使細胞凋亡，阻礙精子形成［14］。PCBs降解難度大，并且在食物鏈中逐級富集；二噁英是一類化合物的總稱，主要包括多氯代二苯并對二噁英（PCDDs）和多氯代二苯并呋喃（PCDFs），在垃圾焚燒過程中容易大量產生，不僅污染環(huán)境，還有害人類健康［15］。

1.4 植物性雌激素

植物雌激素（phytoestrogen）是一類存在于植物體的雜環(huán)多酚類化合物，主要包括黃酮類、木脂素類、香豆素類和萜類等。其中，大豆黃酮是黃酮類的一種，主要存在于豆科植物尤其是成熟大豆種子中，具有抗氧化及改善免疫等功能［16］。但是，有研究報道人體過早攝入植物雌激素會造成生殖器官異常及生殖器官發(fā)育畸形、兒童自閉等不良影響［17－18］。

2 環(huán)境雌激素的毒性作用

2.1 致癌作用

近30年來，激素依賴性器官腫瘤發(fā)病率上升明顯，女性乳腺癌和卵巢癌、男性睪丸癌和前列腺癌等患病率直線上升。BPA可促進激素相關腫瘤細胞人卵巢癌細胞、子宮內膜癌細胞及前列腺癌細胞的增殖，并且在同一濃度水平隨時間延長增殖作用增強［19］。鎘對MCF－7乳腺癌細胞也具有顯著的增殖作用［10］。對乳腺神經內分泌癌的臨床研究表明，患者體內雌激素受體和孕激素受體均為陽性［20］。這些研究提示環(huán)境雌激素對人體激素相關癌癥尤其是乳腺癌等可能具有一定的刺激作用。

2.2 神經毒性作用

研究表明，環(huán)境雌激素主要通過對血腦屏障和神經膠質細胞的損害來影響中樞神經系統(tǒng)功能。盡管環(huán)境雌激素的神經毒性作用機制尚不清楚，但有研究報道其發(fā)生在神經發(fā)育階段［11］。在增塑劑鄰苯二甲酸二乙基己酯（di－（2－ethylhexyl）phthalate，DEHP）對人及動物的毒性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，在孕期，DEHP可通過胎盤輸送給胎兒；在哺育期，母體可通過乳汁將DEHP運輸?shù)綃雰后w內，DEPH在這兩個時期均會使胎兒和嬰兒多種器官發(fā)育受到抑制，甚至致畸［21］。哺乳動物的中樞神經從胚胎發(fā)育開始到個體性成熟受到性激素的調節(jié)，當環(huán)境雌激素作用于機體時，會擾亂性激素的調節(jié)作用，使內分泌作用失調，進而引起一系列神經性疾病或內分泌相關性疾病。在動物中，會使大鼠胚胎神經管發(fā)育畸形，在人體中，會使正常神經元細胞發(fā)生凋亡［22］。

2.3 生殖毒性作用

Teliman總結了鉛和鎘對實驗動物、野生動物及人類內分泌功能的影響，認為這些重金屬會影響實驗哺乳動物的雄性生殖系統(tǒng)［23］。一些研究表明接觸環(huán)境鉛濃度相對較高的男性，體內血鉛濃度偏高，精液數(shù)量減少，精子活動能力下降以及出現(xiàn)大量異常精子的現(xiàn)象。BPA使成熟老鼠生精上皮細胞的減數(shù)分裂紊亂，進而使生殖受損［24］。大量實驗表明，環(huán)境雌激素可引起動物的性腺發(fā)育不良、睪丸萎縮、精子量減少、尿道下裂等癥狀［2］。環(huán)境雌激素對人及動物生殖毒性的影響主要表現(xiàn)為對睪丸支持細胞的損傷，使細胞發(fā)育不良，不能形成生精小管，阻礙支持細胞的激素轉化和吞噬功能［14］。

3 環(huán)境雌激素的作用機制

3.1 核受體機制

目前普遍認為，環(huán)境雌激素的作用機制為受體介導機制。雌激素受體蛋白主要有2種亞型：α型和β型，雖然有報道存在γ型受體，但目前研究不多。雌激素分子作為一種配體，通過自由擴散的方式進入細胞中。當雌激素和雌激素受體（ER）結合后，會使原結合于受體上的熱休克蛋白90（hsp90）解離下來，而結合了配體的雌激素受體發(fā)生構象變化并同型二聚體化（homodimerize），這種同型二聚體復合物與DNA上雌激素應答元件（ERE）（位于5－雌激素誘導基因調節(jié)區(qū)域的特異DNA序列）高度親和，調節(jié)基因的表達或與其他核蛋白作用，從而改變基因的活性［25］。有學者報道，在切除卵巢的健康小鼠體內誘導心肌細胞生長的雌激素受體機制是ERα而非ERβ［26］。α型受體和β型受體分別與哪些雌激素結合，這仍需進一步深入研究。

3.2 膜受體機制

在近年來的一些研究表明，環(huán)境雌激素類化合物可結合細胞的膜受體，結合后會啟動第二信使通路。其作用機制與三磷酸肌醇信號通路有關，作用途徑因環(huán)境雌激素的不同而異［27］。

OP通過誘導p－JNK（磷酸化激活的c－Jun氨基末端激酶）蛋白的表達，發(fā)揮抑制細胞凋亡的作用，進而引起周期蛋白cyclinD1的表達，促進細胞的增殖。六氯苯和鄰苯二甲酸二丁酯是通過JUK途徑發(fā)揮作用的。

鎘通過抑制p－ERK蛋白（磷酸化激活的胞外信號調節(jié)激酶）發(fā)揮抑制作用。BPA通過激活ERK信號通路，進而激活c－Myc蛋白和周期蛋白cyclinD1，誘導生殖細胞增殖［28］。ERK是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，是傳遞絲裂原信號的信號轉導蛋白，在信號MAPK－絲裂原活化蛋白激酶信號途徑中控制著多種生理過程，是調節(jié)細胞生長發(fā)育及分裂的信號網絡核心。ERK信號通路是通過MAPK三級激酶級聯(lián)放大傳遞實現(xiàn)的。

4 問題與展望

目前，盡管對環(huán)境雌激素的研究逐漸深入，但還存在一些問題。（1）環(huán)境雌激素的毒性作用影響范圍廣，在食物鏈中富集及環(huán)境中積累會對人和動物產生嚴重危害。這種富集作用的特點及對動物毒性效應的作用機制需要深入的研究。（2）環(huán)境雌激素通常以微量或痕量濃度存在于環(huán)境中，化學性質穩(wěn)定，不易被降解。進一步認識環(huán)境雌激素形成和降解原理是今后應致力研究的方向之一。（3）復雜的動物機體環(huán)境有多重作用因子、作用途徑，以及不同環(huán)境雌激素之間的相互作用，這些多重性和復雜性都使得此類物質的進一步研究具有重大意義。（4）研究應結合當?shù)貙嶋H污染情況進行，從而對于治理當?shù)丨h(huán)境污染、保護生態(tài)平衡具有更大的理論價值和實際意義。

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［責任編輯 李曉霞］

Research Progress of Environment Estrogens Impact on Animal＇s Toxic Function

QIZhen-zhu，LEIXIN*，XINGWen-zhen TIAN Peng-fei，ZHANG Jing-jing
（College of Life Science，Yanan University，Yanan 716000，China）

As a kind of environmental pollutants，environment estrogens（EEs）have heavily toxic effects on human and animals.In recently years，many diseases have been resulted from EEs，such as the decrease in sperm quality and quantity，gonadal dysgenesis，orchiatrophy，breast cancer et al.The objective of this review was to discuss the classification，the effects on animals and themechanism of action of EEs，posed some questions and did some prospects about present researches.

environment estrogen；toxic effect；mechanism of action

Q955

A

1004－602X（2014）03－0055－04

10.13876/J.cnki.ydnse.2014.03.055

2014-06-15

陜西省自然科學基礎研究計劃項目（2012JM3012）；陜西省高水平大學建設專項資金資助項目（2012SXTS03）；陜西省教育廳科學研究項目（2013JK0710）；延安市科學技術研究發(fā)展計劃項目（2012KS－15）；延安大學博士科研啟動項目（YD2007－112）；生態(tài)學陜西省重點學科專項

戚珍珠（1990—），女，陜西戶縣人，延安大學在讀碩士研究生。 *為通訊作者