費(fèi)翔 綜述 張晨君 葛智儒 審校

(1.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200135;2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200135)

多項(xiàng)研究證實(shí)心臟再同步化治療(CRT)通過雙心室起搏來實(shí)現(xiàn)心室的同步去極化，增加心肌的收縮力和順應(yīng)性，改善心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)，改善心力衰竭患者的運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量，減輕功能性二尖瓣反流，提高左心室收縮功能和生存率，但心臟性猝死發(fā)生率在CRT 中仍很高。CRT 后心外膜起搏可引起跨室壁復(fù)極離散度(TDR)增加，從而增加惡性室性心律失常的發(fā)生，CRT 可能存在致室性心律失常作用［1-5］。現(xiàn)就CRT 與室性心律失常關(guān)系、臨床研究及防治對策等做一綜述。

1 CRT 致心律失常電生理機(jī)制

心室肌中M 細(xì)胞約占心室壁構(gòu)成的30%～40%，與心內(nèi)膜層和心外膜層細(xì)胞的動作電位時程(APD)相比較，M 細(xì)胞的APD 最長，三種主要心室肌細(xì)胞類型復(fù)極化過程的差異代表心電圖上的T 波。M 細(xì)胞的APD 決定了QT 間期，心外膜的APD 決定了T 波頂峰與終點(diǎn)間期(Tpeak-Tend)，Tpeak-Tend 間期是TDR的指標(biāo)［6］。左心室激動從心內(nèi)膜移到心外膜后，心肌的激動順序能顯著改變QT 間期、T 波形態(tài)和Tpeak-Tend 間期。心室肌存在內(nèi)在不均一性，同質(zhì)心肌相反的心室壁激動方向雖使QRS 波與T 波的極性發(fā)生改變，但是APD、QT 間期，TDR 或Tpeak-Tend 間期卻沒有變化;對于異質(zhì)心肌，相反的心室壁激動順序可延長Tpeak-Tend 間期和TDR，提示心外膜除極和復(fù)極更早，而M 細(xì)胞的除極和復(fù)極均延遲，心外膜細(xì)胞提前激動及提前復(fù)極可能是導(dǎo)致QT 間期延長、跨壁電學(xué)各向異性及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的原因［5］。

2 左心室起搏致心律失常的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究

關(guān)于左心室壁激動方向改變后QT 間期延長的細(xì)胞基質(zhì)研究［7］，先前已經(jīng)證實(shí)M 細(xì)胞對TDR 的作用，并且在正常心室壁激動順序被逆轉(zhuǎn)時擴(kuò)增，M 細(xì)胞延遲的激動和復(fù)極化，和心外膜細(xì)胞較早激動及復(fù)極化一起成為折返基質(zhì)。另有實(shí)驗(yàn)表明雙心室起搏或左心室起搏的電壓輸出、室間延遲和不同起搏位點(diǎn)造成室性心律失常［8］。同時實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在延長APD 藥物dofetilide 作用下，心外膜起搏可致早期后除極的形成及跨膜擴(kuò)散，并由此導(dǎo)致室性早搏出現(xiàn)于前一心搏的T 波上即R-on-T 室性期前收縮和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的形成。Fish 等［5］采用動脈灌注的犬左心室楔形標(biāo)本同步記錄了在心外膜與心內(nèi)膜起搏時的跨壁心電圖和內(nèi)、中、外三層心肌細(xì)胞的跨膜動作電位。當(dāng)由心內(nèi)膜起搏調(diào)整至心外膜起搏時，QT 間期和TDR 均顯著增加，中層(M)細(xì)胞與心外膜細(xì)胞傳導(dǎo)時間顯著延長。在快激活延遲整流鉀電流阻滯劑E4031和cisapride 應(yīng)用下，上述各項(xiàng)電生理指標(biāo)均增加或延長，但M 細(xì)胞與心外膜細(xì)胞APD 無明顯改變。

Medina-Ravell 等［7］的研究顯示，左心室心外膜起搏時校正的QT 間期明顯延長，校正的TDR 明顯延長。他們早期研究的29例患者，左心室心外膜起搏和雙心室起搏導(dǎo)致顯著的QT 和JT 間期延長，增加了TDR。在其中4例患者中，雙心室及左心室起搏出現(xiàn)頻繁的期前收縮，而右心室起搏時都被抑制。Daniel等［9］研究隨訪269例行植入型三腔轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(CRTD)術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)4 年的室性心律失常事件發(fā)生率為36%。經(jīng)Cox 比例回歸風(fēng)險模型分析發(fā)現(xiàn)左心室舒張末期內(nèi)徑＞61 mm 是獨(dú)立的預(yù)測因素，室性心律失常事件發(fā)生率為51%，而左心室舒張末期內(nèi)徑＜61 mm的患者室性心律失常的發(fā)生率是26%，后者發(fā)生室性心律失常的主要相關(guān)因素是基礎(chǔ)治療中缺乏β 受體阻滯劑及存在持續(xù)室性心律失常病史，而且早期(＜180 d)放電治療是心力衰竭再住院強(qiáng)有力的預(yù)測因素。Chalil 等［10］的一個臨床試驗(yàn)研究中對75例難治性心力衰竭(NYHA 分級Ⅲ/Ⅳ)以及QRS 間期0.12 s患者予以CRT，植入48 d 后測量心電圖校正的QT 間期和QT 離散度(QTD)，結(jié)論是起搏器植入后心室復(fù)極化的衡量有助于選擇合適于CRT 合并除顫治療的患者。研究發(fā)現(xiàn)CRT 減少進(jìn)行性心力衰竭的死亡，CRT 對QTD 有不同的作用，有些減少而有些增加，重大心律失常事件與起搏誘導(dǎo)的QTD 延長有關(guān)。Ouellet 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，帶除顫功能的CRT 起搏器明顯減少危及生命的室性心律失常事件，但不減少已發(fā)生過室性心律失?；颊咴侔l(fā)的風(fēng)險，并且可能增加無左束支傳導(dǎo)阻滯患者室性心律失常風(fēng)險。Mafi 等［12］的個案報道發(fā)現(xiàn)雙室起搏時，24 小時動態(tài)心電圖提示室性期前收縮40 000 次，關(guān)閉左心室電極時室性期前收縮4 000次，電極放置在有心肌瘢痕部位更容易發(fā)生快速性室性心律失常。

這些資料表明，左心室心外膜起搏誘導(dǎo)QT 間期延長和TDR 增加可能是增加室性心律失常的危險因素。

3 CRT 抗心律失常機(jī)制及臨床研究

左心室功能低下和心力衰竭患者的致心律失?；|(zhì)包括復(fù)極離散、神經(jīng)信號介質(zhì)的改變、鈣穩(wěn)態(tài)的改變、傳導(dǎo)的改變、心肌缺血以及遺傳傾向［13］。Restivo 等［14］對心肌梗死后犬的研究表明，心室雙部位同步起搏具有抗心律失常作用。在該研究模型中，結(jié)扎左前降支動脈制作心肌梗死模型形成心外膜層電生理異常。通過程序早搏刺激能夠誘發(fā)8 字折返性室性心動過速，發(fā)現(xiàn)存活的心外膜心肌不應(yīng)性分布以梗死區(qū)為中心偏心性層狀分布，期前收縮刺激通常在出現(xiàn)復(fù)極離散的缺血區(qū)邊緣產(chǎn)生一個弧形的功能性傳導(dǎo)阻滯?；A(chǔ)竇性心律下，通過心室雙部位同步起搏(右室流出道及左心室缺血區(qū))能夠改變不應(yīng)性空間分布，預(yù)防誘發(fā)折返的發(fā)生。認(rèn)為預(yù)防折返發(fā)生的主要原因是減少和(或)改變弧形的功能性傳導(dǎo)阻滯范圍。Aiba等［15］對快速起搏誘發(fā)心力衰竭犬研究發(fā)現(xiàn)，CRT 可使收縮性心力衰竭誘導(dǎo)的離子通道重構(gòu)和鈣離子穩(wěn)態(tài)異常部分恢復(fù)，并可使局部APD 的各向異性減小。

Kies 等［16］對植入CRT 患者6 個月以上隨訪發(fā)現(xiàn)，植入CRT 后患者左心室重構(gòu)明顯逆轉(zhuǎn)，室性心動過速誘發(fā)減少，認(rèn)為CRT 抗心律失常的原因是使左心室壁僵硬度降低、左心室重構(gòu)明顯逆轉(zhuǎn)。長期隨訪中，CRT 有反應(yīng)者室性心律失常減少，術(shù)后前6 個月中，射血分?jǐn)?shù)提高者室性心律失常事件也減少。Itoh等［17］對84例CRT 患者隨訪發(fā)現(xiàn)Tpeak-Tend 間期、室性心動過速及心室顫動，在術(shù)后6 個月、12 個月時較術(shù)后1 個月時明顯減少，有反應(yīng)者較無反應(yīng)者減少更明顯。Kutyifa 等［18］在MADIT-CRT 研究中對797例明確左心室電極位置的CRT 患者分析發(fā)現(xiàn)，電極導(dǎo)線在左心室側(cè)、后位置與較低的室性心律失常風(fēng)險相關(guān)，包括室性心動過速、心室顫動。而左心室電極導(dǎo)線位于前壁，室性心律失常發(fā)生率明顯高于側(cè)、后壁，與單純植入式轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)植入患者風(fēng)險相當(dāng)。與前壁及單純ICD 相比，CRT 左心室電極導(dǎo)線在側(cè)后壁不增加室性心律失常風(fēng)險。Eickholt 等［19］研究也發(fā)現(xiàn)左心室功能的改善與室性心律失常事件的減少相關(guān)。Thijssen 等［20］發(fā)現(xiàn)CRT 無反應(yīng)者室性心律失常較有反應(yīng)者明顯增加。Kutyifa 等［21］的研究提示輕度心力衰竭患者無論有無完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，基線左心室不同步都不能預(yù)測室性心動過速、心室顫動及相關(guān)性死亡，而CRT 起搏器植入后改善了左心室不同步，可明顯降低左束支傳導(dǎo)阻滯患者室性心律失常的發(fā)生率。多項(xiàng)研究表明解剖重構(gòu)可能與電重構(gòu)密切相關(guān)［22-24］。上述研究表明CRT 抗心律失常與心肌逆重構(gòu)、心功能改善、交感神經(jīng)活性降低密切相關(guān)。

4 心臟復(fù)律除顫器

對適合CRT 的大多數(shù)患者是否植入ICD 目前尚存在爭義。心力衰竭猝死研究發(fā)現(xiàn)，ICD 治療能使缺血或非缺血性心臟病、NYHA 分級Ⅲ或Ⅳ、射血分?jǐn)?shù)＜35%以及沒有持續(xù)性室性心動過速或心室顫動史的患者，5 年總原因死亡率顯著減少［25］。Rivero 等［26］薈萃分析提示:CRT 可以顯著降低總死亡率，心力衰竭加重導(dǎo)致的病死率，CRT 不增加但也不降低ICD 的危險，因此對合并猝死高危因素的患者，CRT +ICD 優(yōu)于CRT。Nayak 等［27］針對191例行CRT-D 術(shù)患者研究，8例術(shù)后發(fā)生室性心動過速，其中2例最終左心室起搏關(guān)閉，1例更換心外膜導(dǎo)線，余經(jīng)藥物或射頻消融治療有效，隨訪發(fā)現(xiàn)3例經(jīng)過1～8 個月(平均4.3 個月)死于泵衰竭，1例在室性心動過速發(fā)作住院期間接受同位心臟移植，3例再未發(fā)生室性心動過速，最后1例更換為另一根心外膜電極導(dǎo)線的患者4 個月后再發(fā)單形性室性心動過速，但發(fā)作頻率較以往降低。COMPANION實(shí)驗(yàn)［28］證實(shí)，隨機(jī)接受CRT +ICD 的患者總原因死亡率顯著降低，提示CRT-D 較CRT 進(jìn)一步降低病死率。為此，歐洲心臟病協(xié)會已經(jīng)出臺相關(guān)指南，對CRT-D 的應(yīng)用適應(yīng)證提出了相應(yīng)的建議［29］。

5 小結(jié)

近期研究似乎更傾向于CRT 減少室性心律失常的發(fā)生，但目前尚沒有有效的臨床和電生理參數(shù)來判定哪些CRT 患者需要ICD 裝置，但傾向于CRT 術(shù)時同時植入ICD。術(shù)前嚴(yán)格把握CRT 適應(yīng)證篩選CRT最有可能獲益患者，室性心律失常發(fā)生概率會降低。CRT 術(shù)后室性心律失常的確切機(jī)制、治療策略還需大規(guī)模的臨床研究來明確。

［1］Reynolds CR，Gold MR.Cardiac resynchronization therapy for mild heart failure:the time has come［J］.Circulation，2011，123(2):195-202.

［2］Peichl P，Mlcochova H，Kautzner J.Successful catheter ablation of two types of ventricular tachycardiac triggered by cardiac resynchronization therapy:a case report［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2007，18(2):218-221.

［3］Bortone A，Macia JC，Leclercq F，et al.Monomorphic ventricular tachycardia induced by cardiac resynchronization therapy in patient with severe nonischemic dilated cardiomyopathy［J］.PACE，2006，29(3):327-330.

［4］Kantharia BK，Patel JA，Nagra BS，et al.Electrical storm of monomorphic ventricular tachycardia after a cardiac-resynchronization-therapy-defibrillator upgrade［J］.Europace，2006，8(8):625-628.

［5］Fish JM，DiDiego JM，Nesterenko V，et al.Epicardial activation of the left ventricular wall prolongs QT interval and transmural dispersion of repolarization.Implications for biventricular pacing［J］.Circulation，2004，109(17):2136-2142.

［6］Emori T，Antzelevitch C.Cellular basis for complex T waves and arrhythmic activity following combined I (Kr)and I(Ks)block［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2001，12(12):1369-1378.

［7］Medina-Ravell VA，Lankipalli RS，Yan GX，et al.Effect of epicardial or biventricular pacing to prolong QT interval and increase transmural dispersion of repolarization:does resynchronization therapy pose a risk for patients predisposed to long QT or torsade depointes［J］.Circulation，2003，107(5):740-746.

［8］Garrigue S，Reuter S，Efimov IR，et al.Optical mapping technique applied to biventricular pacing:potential mechanisms of ventricular arrhythmias occurrence［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2003，26(1pt 2):197-205.

［9］Daniel J，F(xiàn)riedman L，Robert K，et al.Predictors of sustained ventricular arrhythmias in cardiac resynchronization therapy［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2012，5(4):762-772.

［10］Chalil S，Yousef ZR，Sarkaw A，et al.Pacing-induced increase in QT dispersion predicts sudden cardiac death following cardiac resynchronization therapy［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(12):2486-2492.

［11］Ouellet G，Huang DT，Moss AJ，et al.Effect of cardiac resynchronization therapy on the risk of first and recurrent ventricular tachyarrhythmic events in MADITCRT［J］.J Am Coll Cardiol，2012，60(18):1809-1816.

［12］Mafi Rad M，Blaauw Y，Debie L，et al.Evaluation of left ventricular endocardial cardiac resynchronization therapy in a non-responder with ventricular arrhythmias［J］.Indian Pacing Electrophysiol J，2014，14 (1):32-36.

［13］Tomaselli GF，Zipes DP.What causes sudden cardiac death in heart failure［J］.Circ Res，2004，95(8):754-763.

［14］Restivo M，Gough WB，el-Sherif N.Reentrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period:prevention of reentry by dual stimulation during basic rhythm［J］.Circulation，1988，77(2):429-444.

［15］Aiba T，Hesketh GG，Barth AS，et al.Electrophysiological consequences of dyssynchronous heart failure and its restoration by resynchronization therapy［J］.Circulation，2009，119(9):1220-1230.

［16］Kies P，Bax JJ，Molhoek SG，et al.Effect of cardiac resynchronization therapy on inducibility of ventricular tachyarrhythmias in cardiac arrest survivors with either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy［J］.Am J Cardiol，2005，95(9):1111-1114.

［17］Itoh M，Yoshida A，F(xiàn)ukuzawa K，et al.Time-dependent effect of cardiac resynchronization therapy on ventricular repolarization and ventricular arrhythmias［J］.Europace，2013，15(12):1798-1804.

［18］Kutyifa V，Zareba W，McNitt S，et al.Left ventricular lead location and the risk of ventricular arrhythmias in the MADIT-CRT trial［J］.Eur Heart J，2013，34(3):184-190.

［19］Eickholt C，Siekiera M，Kirmanoglou K，et al.Improvement of left ventricular function under cardiac resynchronization therapy goes along with a reduced incidence of ventricular arrhythmia［J］.PLoS One，2012，7(11):e48926.

［20］Thijssen J，Borleffs CJ，Delgado V，et al.Implantable cardioverter-defibrillator patients who are upgraded and respond to cardiac resynchronization therapy have less ventricular arrhythmias compared with nonresponders［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58(22):2282-2289.

［21］Kutyifa V，Pouleur AC，Knappe D，et al.Dyssynchrony and the risk of ventricular arrhythmias［J］.JACC Cardiovasc Imaging，2013，6(4):432-444.

［22］Schaer BA，Osswald S，Valenino M，et al.Close connection between improvement in left ventricular function by cardiac resynchronization therapy and the incidence of arrhythmias in cardiac resynchronization therapy-defibrillation or patients［J］.Eur J Heart Fail，2010，12(12):1325-1332.

［23］Shahrzad S，Soleiman NK，Taban S，et al.The effect of left ventricular remodeling on ventricular arrhythmia in cardiac resynchronization therapy (CRT-D)patients (antiarrhythmic effect of CRT)［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2012，35(5):592-597.

［24］Christian E，Marcus S，Kiriakos K，et al.Improvement of left ventricular function under cardiac resynchronization therapy goes along with a reduced incidence of ventricular arrhythmia［J］.PLoS One，2012，7(11):e48926.

［25］Delgado V，Bommel RJ，Bertini M，et al.Relative merits of left ventriculardyssynchrony，left ventricular lead position，and myocardial scar to predict longterm survival of ischemic heart failure patients undergoing cardiac resynchronization therapy［J］.Circulation，2011，123(1):70-78.

［26］Rivero AM，Theuns DA，Garcia HM，et al.Effects of cardiac resynchronization therapy on overall mortality and mode of death:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Eur Heart J，2006，27(22):2682-2688.

［27］Nayak HM，Verdino RJ，Russo AM，et al.Ventricular tachycardia storm after initiation of biventricular pacing:incidence，clinical characteristics，management，and outcome［J］.Cardiovasc Electrophysiol，2008，19(7):708-715.

［28］Bristow MR，Saxon LA，Boehmer J，et al.Cardiac resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure［J］.N Engl J Med，2004，350(21):2140-2150.

［29］Vardas PE，Auricchio A，Blanc JJ，et al.The task force for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy of the European Society of Cardiology.Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy［J］.Eur Heart J，2007，28(18):2256-2260.