齊康 綜述 楊躍進(jìn) 審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室 冠心病中心，北京 100037)

微血管內(nèi)皮屏障功能是指構(gòu)成微血管管壁結(jié)構(gòu)的內(nèi)皮細(xì)胞及其間的各組分，控制血液中的細(xì)胞成分和大分子物質(zhì)滲出血管壁的能力。常常以微血管通透性作為內(nèi)皮屏障功能的評價指標(biāo)。機體處于健康時，內(nèi)皮屏障功能和微血管通透性維持在正常水平，有利于組織器官攝取充足的氧和養(yǎng)分，排出代謝產(chǎn)物，維持合適的滲透壓，控制組織間隙白細(xì)胞的數(shù)量。而當(dāng)缺氧等病理狀態(tài)下，血管通透性改變不利于跨內(nèi)皮分子交換，促進(jìn)白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，從而引起組織水腫和炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致器官功能障礙和衰竭。研究證實內(nèi)皮細(xì)胞間連接以及內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜之間的連接是維持微血管管壁通透性正常的重要結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。心臟是機體內(nèi)營養(yǎng)需求較大的器官之一，廣布其中的微血管是心肌組織重要的營養(yǎng)供應(yīng)來源。心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮間連接蛋白以及基底膜發(fā)揮協(xié)同作用，共同構(gòu)成其屏障功能的基礎(chǔ)，對營養(yǎng)物質(zhì)和其他分子與心肌細(xì)胞間的相互交換起到選擇性通透的作用。當(dāng)以上結(jié)構(gòu)破壞時，心肌的內(nèi)皮屏障能力異常，將導(dǎo)致多種病理生理改變。

微血管通透性增加和冠心病、心肌缺血等心血管事件存在密切的關(guān)系。微血管通透性增加是冠心病發(fā)病的危險因素。研究表明，高血糖導(dǎo)致微血管通透性增加，后者在多因素分析模型中顯示出與冠心病發(fā)病風(fēng)險的獨立相關(guān)性。尿白蛋白/肌酐比值作為特異性反映腎臟微血管通透性的指標(biāo)，當(dāng)尿白蛋白/肌酐比值＞30 mg/g 時冠心病的風(fēng)險增加［1］。此外，微血管通透性的增加將導(dǎo)致冠心病患者的預(yù)后不良。急性心肌梗死(AMI)患者尿微量白蛋白水平升高，反映了全身炎癥和心肌大面積梗死后腎臟微血管通透性增加。蛋白尿是缺血性卒中發(fā)生出血性轉(zhuǎn)換的重要危險因素［2］，也是急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)生AMI、心力衰竭、腦卒中等不良預(yù)后的危險因素［3］。尿微量白蛋白陽性的患者遠(yuǎn)期病死率高，屬于高?；颊撸芯堪l(fā)現(xiàn)蛋白尿與AMI 近期和遠(yuǎn)期病死率明顯相關(guān)［4］。蛋白尿?qū)τ贏MI 預(yù)后判斷的價值不僅具有統(tǒng)計學(xué)意義，在生物學(xué)機制上也是可以肯定的。蛋白尿的出現(xiàn)預(yù)示腎血管損傷的同時，也預(yù)示著全身炎癥反應(yīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，從而影響腎小球血流動力學(xué)變化和腎小管功能。全身炎癥反應(yīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活正是AMI 的主要病理改變，因此蛋白尿被看作是AMI 病理過程的一部分是有其理論基礎(chǔ)的。

AMI 發(fā)病急，難以預(yù)測，病死率高，盡管治療上采用了藥物、手術(shù)、介入等技術(shù)，開通罪犯血管，解決缺血心肌的血供，同時給予藥物輔助治療，大大降低了并發(fā)癥及死亡的發(fā)生風(fēng)險，但是AMI 患者仍然有較高的近期和遠(yuǎn)期病死率。研究發(fā)現(xiàn)，AMI 早期缺血區(qū)存在微血管通透性增加的現(xiàn)象，這對AMI 的轉(zhuǎn)歸存在不利影響［5］。深入探討內(nèi)皮通透性增加的產(chǎn)生機制，積極尋找減輕內(nèi)皮通透性的新型再灌注輔助藥物，有助于改善AMI 患者的預(yù)后。

1 AMI 后微血管通透性增加及其病理意義

組織器官缺血后，微血管的通透性增加是機體內(nèi)廣泛存在的病理過程，如視網(wǎng)膜、心肌、肺、腎、腦等。AMI 早期，心肌組織電鏡和磁共振即已顯示缺血區(qū)心肌微血管通透性增加，出現(xiàn)水腫、出血現(xiàn)象;磁共振顯示心肌缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury，IRI)區(qū)與內(nèi)皮通透性增加的區(qū)域相吻合［6］，提示心臟IRI 可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮屏障破壞。某些心血管事件的危險因素本身即可影響微血管的結(jié)構(gòu)和功能。有研究報道高血壓、糖尿病及高齡等危險因素存在下，心臟微血管稀少［7-8］。而同時具有多種心血管事件危險因素的患者發(fā)生AMI 時，其心肌微血管通透性可能會進(jìn)一步加重。AMI 時微血管的通透性增加不僅局限于心肌組織，還存在于心臟以外的其他器官。尿蛋白排泄率是腎小球濾過功能的評價指標(biāo)。AMI 后其水平的短暫升高反映了腎臟微血管通透性的增加。而這可能與AMI 早期體內(nèi)的急性炎癥反應(yīng)所引起的全身血管通透性增加有關(guān)。

調(diào)控內(nèi)皮通透性的最基本的生理功能在于通過血漿成分滲出，形成包繞感染灶或腫瘤原發(fā)灶的屏障，使感染和腫瘤局限化;通過白細(xì)胞內(nèi)吞作用清除壞死組織和細(xì)胞［9］。腫瘤細(xì)胞周圍、創(chuàng)傷修復(fù)區(qū)域和感染灶局部存在的纖維蛋白聚集、白細(xì)胞募集恰好證實了調(diào)控內(nèi)皮通透性的基本生理功能。因為腫瘤、梗死等病理改變通常發(fā)生在人的晚年，在人類進(jìn)化史上，并不能通過自然選擇來淘汰內(nèi)皮通透性增加帶來的副作用。過度的血管滲漏和大量白細(xì)胞滲出等副作用可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死，缺血/再灌注后組織損傷加重。從組織學(xué)和時空上，微血管內(nèi)皮和內(nèi)皮細(xì)胞間連接作為防止血液中有害物質(zhì)侵入心肌組織的第一道屏障，對IRI 有著重要的病理生理意義。內(nèi)皮屏障破壞可導(dǎo)致心肌水腫，心肌間質(zhì)滲透壓升高，心肌血液灌注進(jìn)一步損害，加重組織缺血［10］。此外，再灌注區(qū)心臟微血管屏障功能破壞還可促進(jìn)白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移并浸潤心臟實質(zhì)，加重心肌炎癥、IRI，導(dǎo)致梗死范圍擴大［11］?？傊S著AMI 再灌注后內(nèi)皮細(xì)胞間連接的結(jié)構(gòu)破壞和功能缺陷，心肌微血管通透性增加，損害了心肌細(xì)胞發(fā)揮正常功能所依賴的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，參與梗死范圍的擴大。

2 微血管通透性調(diào)控的病理生理機制

旁細(xì)胞途徑、跨細(xì)胞途徑、血管新生途徑、內(nèi)皮細(xì)胞缺失、白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移等均可影響微血管的通透性。內(nèi)皮通透性的調(diào)控是高度協(xié)調(diào)的過程，炎癥介質(zhì)(如組胺、凝血酶、緩激肽［12］)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管生成素(angiopoietin，ANG)-1、-2［13］等多種物質(zhì)可調(diào)控內(nèi)皮通透性。Rho/Rock 通路、Ca2+/鈣調(diào)蛋白、VEGF/血管內(nèi)皮生長因子受體-2、ANG/Tie2、Src 家族激酶(Src-family kinases，SFK)/Src/內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(VE-cadherin)、p21 激活激酶1/單絲氨酸蛋白激酶1/絲切因子/皮層肌動蛋白、樁蛋白/ G 蛋白耦聯(lián)受體激酶相互作用蛋白-1/黏著斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)/整合素等信號通路以及共同下游通路肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase，MLCK)/肌球蛋白輕鏈可參與內(nèi)皮通透性的調(diào)控。

2.1 旁細(xì)胞途徑

旁細(xì)胞途徑是調(diào)控內(nèi)皮通透性的主要機制之一。細(xì)胞間緊密連接、黏附連接和黏著斑等重要結(jié)構(gòu)在其中扮演重要角色。緊密連接是由相鄰細(xì)胞膜外層通過多種跨膜蛋白(包括咬合蛋白、閉合蛋白-1，-2，-5)、緊密連接相關(guān)膜周邊蛋白(包括閉合小環(huán)蛋白-1，-2，-3、扣帶蛋白、Rab13 等)和連接黏附分子-A 等彼此融合組成復(fù)合物，構(gòu)成閉鎖連接，這些分子都直接或間接地與細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白連接。黏附連接由跨膜分子VE-cadherin 通過胞外的氨基端與相鄰細(xì)胞的VE-cadherin 組成左右對稱連接，互相咬合，并通過胞內(nèi)的羧基端與胞漿連環(huán)蛋白的β 或γ 亞基連接，進(jìn)一步與細(xì)胞骨架蛋白相連，形成內(nèi)皮間連接蛋白復(fù)合體。內(nèi)皮細(xì)胞與基質(zhì)間連接是內(nèi)皮細(xì)胞基底面通過整合素與基底膜形成的黏著斑，由整合素通過β 亞基的胞漿區(qū)分別與細(xì)胞內(nèi)胞漿踝蛋白和α-輔肌動蛋白直接結(jié)合，踝蛋白再依次與樁蛋白和紐蛋白相連，最后與肌動蛋白連接。

VE-cadherin、MLCK、整合素等蛋白互相協(xié)調(diào)，共同維護(hù)血管完整性，并且發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)內(nèi)皮的通透性。AMI 早期，缺血區(qū)心肌表達(dá)VEGF 增加，是介導(dǎo)內(nèi)皮通透性增加的主要因素［5］。靜息狀態(tài)下，VE-cadherin 和血管內(nèi)皮生長因子受體-2 結(jié)合形成復(fù)合體，是維持微血管完整性的關(guān)鍵。當(dāng)心肌缺血時，局部所產(chǎn)生的VEGF 與血管內(nèi)皮生長因子受體-2 結(jié)合，導(dǎo)致了黏附連接蛋白磷酸化，而后整合素、VE-cadherin、閉合蛋白-5 等內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白與相鄰細(xì)胞的同種連接蛋白親和力依次降低，蛋白解聚、內(nèi)化。最終，VE-cadherin-血管內(nèi)皮生長因子受體-2 復(fù)合體亦發(fā)生解聚，VE-cadherin 內(nèi)化、降解，導(dǎo)致了細(xì)胞連接蛋白的松散。Src 家族激酶/Src/VE-cadherin 信號通路介導(dǎo)VE-cadherin 的酪氨酸殘基磷酸化是導(dǎo)致細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)松散的主要調(diào)節(jié)機制。關(guān)鍵分子Src 家族激酶受到蛋白酪氨酸磷酸酶家族(SHP2、VE-PTP/PTPβ、PTPμ 和PTP1B 等)的負(fù)向調(diào)控作用，對內(nèi)皮細(xì)胞連接的結(jié)構(gòu)和功能完整性進(jìn)行調(diào)控。同時，內(nèi)皮屏障功能受MLCK 及骨架蛋白的調(diào)節(jié)。MLCK 引起肌球蛋白輕鏈磷酸化后，肌動蛋白-肌球蛋白復(fù)合體產(chǎn)生向心性收縮，使細(xì)胞骨架肌動蛋白微絲移動，產(chǎn)生細(xì)胞向心性收縮。另外，黏著斑激酶與整合素共存于內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜連接處的黏著斑部位，樁蛋白/ G 蛋白耦聯(lián)受體激酶相互作用蛋白-1/黏著斑激酶/整合素信號通路介導(dǎo)細(xì)胞骨架蛋白重構(gòu)及細(xì)胞形態(tài)改變，影響內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能［14］。

總之，內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接、黏附連接及黏著斑三者結(jié)構(gòu)和功能的完整性是維持血管內(nèi)皮屏障功能的基礎(chǔ)，而均直接受到Src 家族激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶、MLCK 及骨架蛋白的調(diào)節(jié)。任何原因所致的MLCK激活，如果恰逢細(xì)胞間連接蛋白結(jié)構(gòu)松散、功能低下，均可使內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙產(chǎn)生和/或增大。此外，細(xì)胞間連接蛋白和基底膜側(cè)的纖連蛋白還可經(jīng)酶解清除，進(jìn)而影響血管的通透性。

2.2 跨細(xì)胞途徑

跨細(xì)胞途徑通透性調(diào)控是通過囊泡轉(zhuǎn)運、水通道蛋白和跨膜離子轉(zhuǎn)運等方式進(jìn)行的。含有小窩蛋白-1的質(zhì)膜囊泡結(jié)合胞漿中的蛋白，并在內(nèi)皮細(xì)胞頂端膜形成含有蛋白和溶質(zhì)的小窩，小窩釋放入胞漿后被轉(zhuǎn)運到基底膜側(cè)，并通過胞吐作用釋放小窩中的成分，從而實現(xiàn)了大分子跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運。研究發(fā)現(xiàn)，小窩樣的空泡細(xì)胞器可聚集成葡萄串樣的跨膜結(jié)構(gòu)，成為大分子進(jìn)出細(xì)胞的通道，并發(fā)揮受體介導(dǎo)的內(nèi)皮通透性調(diào)控功能［15］。研究發(fā)現(xiàn)，缺血心肌上調(diào)水通道蛋白-1，-4，-8，-9，導(dǎo)致AMI 再灌 注 后早 期 缺血 區(qū) 組 織水腫［10］。缺血心肌鈉-氫交換體、鈉-鈣交換體功能障礙，而后者可引起微血管內(nèi)皮通透性改變［16］。

2.3 血管新生途徑

不同類型的內(nèi)皮自我更新的周期為數(shù)月至數(shù)年不等，但在炎癥、動脈粥樣硬化、糖尿病、各種血管病變時，促血管新生因子可促使血管新生。血管新生包括靜止期、塑形期、血管新生期和成熟期，未成熟的新生血管通透性明顯增加。具有生理性和病理性血管新生調(diào)控能力的ANG1/ANG2 體系對微血管通透性產(chǎn)生影響，其中ANG1 減輕血管通透性，而ANG2 增加血管通透性［17］。Tie2 受體參與了該體系對微血管通透性的調(diào)節(jié)，ANG2/Tie2 體系的平衡對于維持血管完整性具有重要的意義［18］。糖尿病合并AMI 模型中，ANG2/Tie2 體系失衡，ANG2 表達(dá)升高，Tie2 表達(dá)下降，引起血管通透性的增加。

2.4 功能細(xì)胞缺失

血液-心肌屏障主要由內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞兩種功能細(xì)胞、基底膜以及細(xì)胞外基質(zhì)組成，這些結(jié)構(gòu)單元的相互作用是心臟微血管內(nèi)皮屏障進(jìn)行調(diào)節(jié)和保護(hù)功能的基礎(chǔ)。周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞彼此通過神經(jīng)型鈣黏蛋白(N-cadherin)和可溶性因子進(jìn)行細(xì)胞通訊。周細(xì)胞以釘突和凹槽(Peg-socket)方式與基底膜相連。內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞數(shù)量以及兩者的覆蓋度可影響微血管通透性［19］，周細(xì)胞還可主動保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接完整性和調(diào)控囊泡轉(zhuǎn)運，維持內(nèi)皮屏障功能［20］。電鏡下出現(xiàn)無細(xì)胞毛細(xì)血管、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、影周細(xì)胞等改變，均提示功能細(xì)胞缺失，進(jìn)而影響微血管通透性。內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因敲除、糖尿病均可導(dǎo)致微血管稀少，引起內(nèi)皮通透性增加。

2.5 白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移

白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移可直接破壞內(nèi)皮屏障功能，導(dǎo)致通透性增加與白細(xì)胞滲出的惡性循環(huán)。白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移可以由基底膜側(cè)向頂端方向遷移，亦可向其相反方向進(jìn)行。兩種形式分別參與生理情況下和病理情況下白細(xì)胞的滲出。白細(xì)胞分泌的中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶3 通過激活蛋白酶激活受體1，可阻止白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移時對細(xì)胞間連接的破壞［21］。但在缺氧情況下，中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶3 激活基底膜側(cè)蛋白酶激活受體2，促進(jìn)血管通透性增加［22］。白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的病理性相互作用導(dǎo)致微血管內(nèi)血流變學(xué)、微血管口徑和微血管通透性改變，并且內(nèi)皮屏障功能破壞導(dǎo)致管腔內(nèi)的抗原進(jìn)入心肌組織，引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)。

3 AMI 再灌注輔助治療與微血管內(nèi)皮屏障

目前基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的心肌保護(hù)藥物很多，但在臨床試驗中被證實有效并廣泛應(yīng)用于臨床的藥物非常少。缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)及其模擬藥物環(huán)孢素、遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)及后適應(yīng)是公認(rèn)的心肌保護(hù)策略。腺苷可發(fā)揮模擬缺血預(yù)適應(yīng)的心臟保護(hù)作用。持續(xù)輸注心房鈉尿肽可改善AMI 患者再灌注近、遠(yuǎn)期預(yù)后。最近臨床試驗證實AMI 急性期應(yīng)用第三代β 受體阻滯劑奈必洛爾可縮小心肌梗死范圍，改善患者預(yù)后［23］，硝酸鹽、磷酸二酯酶-5 抑制劑亦可改善患者的預(yù)后。

雖然現(xiàn)有的再灌注治療和公認(rèn)的輔助治療措施能夠有效降低AMI 患者的病死率，但該部分患者仍存在再灌注損傷的剩余風(fēng)險［24］。靜脈溶栓［2］、介入［25］、體外轉(zhuǎn)流術(shù)［26］、無再流和IRI［10］均可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞連接破壞，微血管通透性明顯增加，加重?zé)o再流、IRI，擴大梗死范圍，部分抵消再灌注治療的益處。在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上，調(diào)節(jié)微血管通透性有望進(jìn)一步改善AMI患者預(yù)后。

靜脈注射人間充質(zhì)干細(xì)胞減輕組織損傷的機制可能與減輕微血管通透性有關(guān)［27］。異氟烷、阿片類、白藜蘆醇對AMI 后心肌的保護(hù)作用依賴于小窩蛋白［28-30］，可能與小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)皮通透性改變有關(guān)。他汀類改善AMI 患者預(yù)后，可能與調(diào)控心肌水通道蛋白的表達(dá)［10］，以及增加ANG1 表達(dá)，同時減低Tie2 的表達(dá)有關(guān)［31］。ANG1 減輕心肌梗死后IRI［32］，可能與減輕ANG2 引起的微血管高滲狀態(tài)有關(guān)［33］。外源性補充血管生成素樣蛋白-4 改善心肌梗死后無再流［34］，可能與改善心臟微血管屏障功能，調(diào)控微血管通透性有關(guān)。

4 展望

血管通透性在腫瘤、視網(wǎng)膜、腦、肺、腎臟等疾病中具有重要的病理意義，而心臟微血管內(nèi)皮屏障功能與心肌IRI 同樣具有密切關(guān)聯(lián)。從內(nèi)皮屏障功能角度，內(nèi)皮細(xì)胞可能是保護(hù)心肌細(xì)胞的主動參與者，而非被動旁觀者。內(nèi)皮細(xì)胞是公認(rèn)的內(nèi)分泌器官，還可通過自分泌、旁分泌作用參與局部微環(huán)境的調(diào)控。內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、心肌細(xì)胞三者間如何通過細(xì)胞通訊維持微血管屏障完整性和心肌微環(huán)境穩(wěn)態(tài)尚不清楚。當(dāng)心肌IRI 發(fā)生在高血糖、血脂代謝異常、肥胖、甲狀腺功能減退癥、高齡、炎癥等不同病理狀態(tài)下，心臟微血管內(nèi)皮通透性調(diào)控機制、保護(hù)因子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚未充分認(rèn)識。內(nèi)皮屏障功能的離體和在體檢測已接近成熟［5］，而利用心臟磁共振聯(lián)合釓膦維司［35］在體評價內(nèi)皮通透性的無創(chuàng)手段也已問世，這為內(nèi)皮屏障功能相關(guān)的臨床研究創(chuàng)造了條件。雖然距離以內(nèi)皮屏障功能為診斷標(biāo)志物和治療靶點的臨床應(yīng)用還有一段漫長的道路，但以血管屏障功能為靶點的診治策略具有深遠(yuǎn)的意義，有望成為重要的輔助措施為當(dāng)今再灌注治療保駕護(hù)航。

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