王海波，黃宜杰， 吳強(qiáng)， 路雯，劉奕

替格瑞洛與氯吡格雷對急性ST段抬高型心肌梗死的臨床療效對比研究

王海波，黃宜杰， 吳強(qiáng)， 路雯，劉奕

目的：觀察治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）新藥替格瑞洛對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的臨床療效，并將其與氯吡格雷的療效進(jìn)行對比，以獲取關(guān)于替格瑞洛在國內(nèi)臨床應(yīng)用方面的前瞻性臨床數(shù)據(jù)。

急性冠狀動脈綜合征；替格瑞洛；氯吡格雷；抗血小板凝集；急性ST段抬高型心肌梗死

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:574.)

替格瑞洛原名替卡格雷，為一種環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物（CPTP），是目前治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）的新型藥物[1]。在作用機(jī)制方面，替格瑞洛與氯吡格雷一樣，能夠選擇性地拮抗二磷酸腺苷（ADP）受體，具體作用于P2Y12受體[2]。但與氯吡格雷不同的是，替格瑞洛與P2Y12受體的作用是可逆的，并不會造成血小板出現(xiàn)不可逆破壞，當(dāng)替格瑞洛由血內(nèi)清除后，循環(huán)中的血小板活性可恢復(fù)正常。此外，因替格瑞洛不需經(jīng)肝臟代謝、無首關(guān)效應(yīng)，在起效速度、療效強(qiáng)度方面均優(yōu)于氯吡格雷。本研究2013-02至2014-02期間使用替格瑞洛對219例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者進(jìn)行了治療。至2014-02，共計完成了157例患者的6個月臨床療效評價。

1 資料與方法

研究對象：回顧我院2013-02至2014-02期間收治的接受替格瑞洛（商品名：倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，90 mg/片）治療的STEMI患者的臨床診治資料，以其中完成6個月臨床療效跟蹤評價的157例患者作為研究組，給予替格瑞洛+阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，100 mg/片）治療。另選取2011-10至2012-10期間收治的150例接受氯吡格雷（商品名：波立維，賽諾菲-萬安特制藥有限公司生產(chǎn)，75 mg/片）治療的STEMI患者作為對照組，給予氯吡格雷+阿司匹林治療。

納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)為滿足下列所有條件者入選：① 患者的心肌梗死癥狀的診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）和世界心臟聯(lián)盟（WHF）關(guān)于急性心肌梗死的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]；② 癥狀發(fā)病與就診之間的時間少于12 h；③ 冠狀動脈（冠脈）造影結(jié)果顯示梗死相關(guān)血管的心肌梗死溶栓治療臨床實驗（TIMI）血流分級為0～1級，罪犯血管100%閉塞或次全閉塞，直徑為2.5 mm以上；④ 有心電圖表現(xiàn)為至少相鄰兩導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，臨床診斷為ST段抬高型心肌梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：凡有下列條件之一者予以排除，① 就診前長期或者近期使用過CYP3A4抑制劑（如酮康唑、奈法唑酮等）的患者；② 凝血功能障礙、哮喘、慢性阻塞性肺病或肝腎功能不全患者；③ 長期或近期連續(xù)接受過大劑量華法林、雙香豆素等抗凝藥物治療的患者；④ 有氯吡格雷、替格瑞洛、阿司匹林過敏史或禁忌證患者，近期或既往出血疾病史患者；⑤ 心肺復(fù)蘇史、腫瘤、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等可影響本次研究結(jié)果的基礎(chǔ)疾病。

治療方法：研究組中157例患者和對照組中150例患者均接受經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）?；颊咴煊扒?，對照組患者給予氯吡格雷600 mg（口服）、阿司匹林300 mg（嚼服）；研究組患者給予替格瑞洛180 mg （口服）、阿司匹林100 mg （嚼服）。隨后對患者均經(jīng)股動脈或橈動脈途徑進(jìn)行冠脈造影，行PCI+血栓抽吸術(shù)治療。行PCI治療前，靜脈內(nèi)注射給予5 000～10 000 IU的普通肝素進(jìn)行抗凝處理，建立冠脈血流后冠脈內(nèi)給予10 μg/kg劑量的替羅非班（商品名：欣維寧, 武漢遠(yuǎn)大制藥公司，100 ml×5 mg），隨后給予替羅非班0.15 μg/（kg.min）進(jìn)行靜脈輸液給藥，維持24 h左右。

術(shù)后研究組給予替格瑞洛180 mg/d，早晚各1片；阿司匹林75 mg/d，對照組給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d。治療周期預(yù)設(shè)12個月。

臨床療效評價：治療過程中，對以下指標(biāo)進(jìn)行評價：① 藥物治療1、3、6個月時各組患者的主要不良心血管事件 （MACE，包括急性、亞急性支架血栓形成、再次心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建和死亡） 發(fā)生率；② 治療1周、1、3、6個月時各組患者的血小板計數(shù)、血小板平均體積等血常規(guī)指標(biāo)相對于治療前的變化；③治療1周和1個月時各組患者心電圖ST段抬高相對于基線值的回落情況, 回落不良指ST段回落（STR）≤50%，回落良好指50%＜STR≤100%；④用藥期間的各組患者的不良反應(yīng)；⑤ 治療1周和1、6個月時各組患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室舒張末期半徑（LVEDD）；⑥ 治療過程中急性、亞急性和晚期支架內(nèi)血栓再形成的發(fā)生率；⑦ 治療6個月時兩組患者的校正的 TIMI 幀計數(shù)（CTFC值）。

統(tǒng)計學(xué)分析：使用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量結(jié)果以表示。計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢查，計量資料進(jìn)行t檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組基線資料比較：研究組和對照組患者在年齡、血脂水平、血液以及基線治療藥物方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），兩組間具有可比性。表1

表1 兩組患者的臨床資料[例（%）]

兩組臨床治療效果比較：研究組1、3、6個月時的MACE累積發(fā)生率較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P均＞0.05）；研究組1周、1個月時的ST段抬高回落情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在心臟功能相關(guān)的LVEF、LVEDD方面，1周、1個月、6個月時研究組與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），在支架內(nèi)血栓再形成方面，研究組患者的急性血栓發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但亞急性和晚期血栓的發(fā)生率則與對照組相當(dāng)（P＞0.05）；6個月時，CTFC的評價研究組患者與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，因造影屬于有創(chuàng)檢查，研究組和對照組分別有93例和86例患者在6個月時進(jìn)行了該項檢查的復(fù)診）。表2

兩組治療期間血常規(guī)指標(biāo)的對比：研究組和對照組分別統(tǒng)計的該項檢查的患者為141和140例。治療1周時研究組患者的血小板計數(shù)升高幅度高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01）。1、3、6個月時，兩組患者的血小板計數(shù)均處于正常范圍，但研究組患者的血小板計數(shù)較高，1周、1、3、6個月時兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在血小板平均體積、粒細(xì)胞計數(shù)和血細(xì)胞比容等血常規(guī)指標(biāo)方面，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。表3

表2 兩組患者的臨床療效對比

表3 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)的變化

表3 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)的變化

不良反應(yīng)：在不良反應(yīng)方面，觀察的6個月內(nèi)，研究組患者胃腸道不良反應(yīng)的累積發(fā)生率為16.56%（26例），對照組為25.33%（38例），研究組與對照組出血事件的發(fā)生率分別為5.73%（9例）、4.00%（6例），主要表現(xiàn)為皮下或真皮出血、穿刺部位出血等；兩組的呼吸困難發(fā)生率分別為8.92%（14例）和3.33%（5例），表現(xiàn)為呼吸不暢、胸悶等。兩組上述不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。上述不良反應(yīng)均較為輕微，未采取特殊治療。

3 討論

氯吡格雷作為選擇性的ADP受體拮抗劑，在心肌梗死患者PCI術(shù)后的抗血小板治療中一直發(fā)揮著顯著的療效。但是，隨著氯吡格雷抵抗（CPG resistance，CPGR）概念的提出[4]，氯吡格雷的長期療效和個體化差異均存在著諸多需要商榷之處。替格瑞洛作為新型的抗急性冠脈綜合征藥物，其與氯吡格雷的作用機(jī)制相同，均為選擇性的ADP受體拮抗劑。但其優(yōu)勢在于，替格瑞洛與P2Y12受體的結(jié)合為可逆性結(jié)合，循環(huán)中的血小板功能均能夠恢復(fù)，長期使用并不會導(dǎo)致血小板水平呈破壞性下降[5]。國外為期1年的PLATO臨床研究證實，替格瑞洛的血小板聚集抑制率、起效速度和藥效維持時間均顯著優(yōu)于氯吡格雷[6]。歐洲心臟病學(xué)會（ESC）通過大量的臨床數(shù)據(jù)論證，一致認(rèn)為替格瑞洛相對于氯吡格雷而言，將會成為ACS治療的更好選擇。

在本次研究中，使用替格瑞洛對157例急性ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行了臨床治療，并將其治療效果與對照組進(jìn)行了對比。臨床結(jié)果顯示，研究組的患者1周、1個月、6個月時的左心室舒張末期半徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、ST段回落等指標(biāo)均優(yōu)于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01或0.05）。在支架內(nèi)血栓再形成的發(fā)生率方面，研究組患者的急性血栓發(fā)生率均低于對照組，但亞急性和晚期血栓則與對照組相當(dāng)，考慮與樣本數(shù)量和預(yù)后差異有關(guān)。急性血栓的發(fā)生除與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，血小板的再次聚集是最為主要因素。PLATO實驗研究結(jié)果證實，替格瑞洛在12 h內(nèi)對血小板聚集的抑制率即可達(dá)到95%左右，且在維持劑量下抑制效果可一直保持[6]。這也是本次研究中，研究組患者急性血栓發(fā)生率稍微偏低的重要原因。

因國外關(guān)于替格瑞洛的藥理研究證實，替格瑞洛在抑制血小板聚集的過程中并不會導(dǎo)致血小板因變性而減少，即使長期用藥，ACS患者血液中的血小板數(shù)目也可一直處于較為理想的正常范圍[7]?；诖?，在本次研究中，對替格瑞洛和氯吡格雷所治療的患者1周、1、3、6個月時的血常規(guī)檢測結(jié)果也進(jìn)行了對比研究。1周、1、3、6個月時的血常規(guī)評價結(jié)果顯示，兩組患者的血小板計數(shù)和血小板平均體積均轉(zhuǎn)歸至正常范圍，其它指標(biāo)未見明顯改變。兩組的血小板水平對比結(jié)果顯示，1周時以研究組患者的血小板水平回復(fù)幅度較高，1、3、6個月時雖然兩組血小板水平均處于正常范圍，但仍以研究組患者的血小板水平稍高?？紤]替格瑞洛的抗血小板聚集能力和速率可能高于氯吡格雷，與文獻(xiàn)報道一致[8]。

通過本次的研究，考察了替格瑞洛的治療STEMI的臨床療效，并證實了國外文獻(xiàn)報道的相對于氯吡格雷的臨床優(yōu)勢。因該藥在我國的臨床應(yīng)用時間較短、用藥人數(shù)較少，導(dǎo)致本次研究的相關(guān)考察指標(biāo)存在著不足之處，替格瑞洛的臨床療效相關(guān)的權(quán)威結(jié)論仍需大樣本量的研究進(jìn)行證實。但本次以157例STEMI患者為研究對象，樣本量和療效評價方法均滿足統(tǒng)計學(xué)要求。因此，本次的研究結(jié)果依然能夠為替格瑞洛的臨床用藥提供一定的參考，為廣大同仁提供具有參考意義的臨床數(shù)據(jù)。

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A Clinical Comparative Study Between Ticagrelor and Clopidogrel for Treating the Patients With Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction

WANG Hai-bo, HUANG Yi-jie, WU Qiang, LU Wen, LIU Yi.
Department of Cardiology, Xuzhou Central Hospital, Xuzhou (221009), Jiangsu, China

WANG Hai-bo, Email: wangtaojing1111@163.com

Objective: To explore the clinical efficacy of a new drug for acute coronary syndrome (ACS), ticagrelor in treating the patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), and to compare the effect between ticagrelor and clopidogrel in order to obtain the prospective information of ticagrelor in clinical practice.Methods: A total of 307 STEMI patients were divided into 2 groups, Treatment group, the patients received ticagrelor with aspirin, n=157 and Control group, the patients received clopidogrel with aspirin, n=150. With a period of treatment, the major adverse cardiac events (MACE), rate of thrombosis re-formation and routine blood test result were compared between 2 groups.Results: Treatment group presented the better LVDD, LVEF, platelet level and ST-segment recovery than those in Control group, P＜0.05 or P＜0.01. Treatment group showed slightly higher rate of side effect such as diff i cult breathing and bleeding, while those reaction did not affect the treatment or special management for the patients.Conclusion: The clinical effect of ticagrelor is similar to clopidogre for improving the platelet level and cardiac function in STEMI patients, while the clinical advantage reported in abroad should be further studied.

Acute coronary syndrome; Ticagrelor; Clopidogrel; Anti-platelet coagulation; Acute ST-segment elevation myocardial infarction

2014-04-18）

（編輯: 常文靜）

221009 江蘇省， 徐州市中心醫(yī)院 心內(nèi)科

王海波 副主任醫(yī)師 學(xué)士 研究方向為心血管疾病的介入診治 Email: wangtaojing1111@163.com 通訊作者：王海波

R54

A

1000-3614（2014）08-0574-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.005

方法：接受替格瑞洛治療的157例STEMI患者為研究組，給予替格瑞洛+阿司匹林治療；150例氯吡格雷治療的STEMI患者為對照組，給予氯吡格雷+阿司匹林治療。治療1個月、3個月、6個月時，對兩組患者的主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率、血栓再形成發(fā)生率以及血常規(guī)等療效相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行對比分析。

結(jié)果：研究組1、3、6個月時的MACE事件累積發(fā)生率較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者的左心室舒張末期半徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、血小板水平、ST段回落情況等指標(biāo)與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。在不良反應(yīng)方面，研究組患者的呼吸困難、出血事件發(fā)生率稍高，但并不影響治療且不需采取特殊處理。

結(jié)論：替格瑞洛在改善STEMI患者的血小板水平、心功能等方面的療效與氯吡格雷基本相近，關(guān)于其國外所報道的臨床療效優(yōu)勢需進(jìn)一步驗證。