齊獻(xiàn)利，陳小龍，高子彬

（河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

齊獻(xiàn)利，陳小龍，高子彬

（河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

以80～90 g淀粉丸芯為母核，120 g微晶纖維素（MCC）為填充劑，與30 g鹽酸美金剛混合均勻，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%、黏度為3×10－3Pa·s的羥丙甲纖維素（HPMC）為黏合劑，采用離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸。對(duì)制備的微丸進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)：微丸產(chǎn)率在80%以上，粒徑均勻，圓整度和流動(dòng)性符合要求，含藥量符合要求。通過離心造粒法可以制備鹽酸美金剛微丸，確定了處方和制備過程的操作參數(shù)，利用非水滴定法可以測(cè)定其含藥量。

鹽酸美金剛；離心造粒；微丸；非水滴定

齊獻(xiàn)利，陳小龍，高子彬.離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸及其質(zhì)量評(píng)價(jià)［J］.河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（2）：154-158.

QI Xianli，CHEN Xiaolong，GAO Zibin，et al.Preparation of memantine hydrochloride pellets by centrifugal granulator and its quality evaluation［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2014，35（2）：154-158.

鹽酸美金剛（memantine hydrochloride）是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，臨床上主要用于中、重度阿爾茨海默癥（AD）的治療［1－2］。鹽酸美金剛不僅對(duì)各種癡呆癥有療效，在治療眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變方面也有潛在的療效，是一個(gè)有廣闊市場(chǎng)前景的神經(jīng)保護(hù)類藥物，對(duì)此藥新劑型的研究更加具有實(shí)際意義。

目前，國(guó)外已經(jīng)上市的鹽酸美金剛制劑有片劑、緩釋膠囊等，還沒有微丸制劑上市。將鹽酸美金剛制成微丸具有外觀光潔、粒度一致、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性好、能保證產(chǎn)品質(zhì)量、藥物體內(nèi)吸收均勻、生物利用度高、刺激性小等優(yōu)點(diǎn)。

鹽酸美金剛是一種三環(huán)胺類化合物，無共軛結(jié)構(gòu)，在紫外光區(qū)無吸收，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中有關(guān)于采用液相色譜法、氣相色譜法以及氣相－質(zhì)譜聯(lián)用測(cè)定的報(bào)道［3－7］，工作量大、成本高，對(duì)儀器的要求也較高，通用性較差。本文建立了非水滴定法測(cè)定鹽酸美金剛含量。

1 儀器與試劑

JBZ-300型多功能微丸包衣造粒機(jī)，中國(guó)遼寧醫(yī)聯(lián)新藥技術(shù)研究所提供；分析天平，梅特勒－托利多儀器上海有限公司提供；85-2數(shù)顯恒溫磁力攪拌器，上海精密科學(xué)儀器有限公司提供；ZD-2自動(dòng)電位滴定儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司提供；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀，天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司提供；10 m L酸式滴定管；100 m L燒杯。

鹽酸美金剛，微晶纖維素（MCC），羥丙甲纖維素（HPMC），淀粉丸芯，高氯酸，鄰苯二甲酸氫鉀，醋酸汞，冰醋酸，醋酸酐，結(jié)晶紫指示劑，硝酸銀，熒光黃，氯化鈉，糊精等。

2 制備過程

2.1 丸芯的選擇

目前大多數(shù)制藥企業(yè)采用較多的丸芯是淀粉丸芯或者M(jìn)CC丸芯，但是由于淀粉來源廣泛且價(jià)格低廉，且安全無毒，已經(jīng)長(zhǎng)期應(yīng)用于制藥行業(yè)，故本實(shí)驗(yàn)選用淀粉丸芯。

2.2 填充劑與黏合劑的選擇

微晶纖維素是一種純化的、部分解聚的纖維素，無臭，無味，性質(zhì)穩(wěn)定，有一定的吸濕性，而且能夠起黏合作用，是制備微丸應(yīng)用最廣泛的輔料［8－10］。本實(shí)驗(yàn)選用 MCC為填充劑［11－12］，對(duì)填充劑與主藥鹽酸美金剛的比例進(jìn)行了篩選。選取3種比例分別制備鹽酸美金剛微丸，分別測(cè)定休止角和堆密度，結(jié)果見表1。

由表1結(jié)果可知，主藥與MCC物質(zhì)的量比為1∶4時(shí)休止角較小，流動(dòng)性較好，比例為1∶5時(shí)堆密度略有下降，故確定比例為1∶4。

HPMC是一種非離子型纖維素醚，具有代謝惰性、較強(qiáng)的抗敏性和較好的水溶性，對(duì)酸和堿都比較穩(wěn)定。本實(shí)驗(yàn)選擇 HPMC為黏合劑［13－14］，對(duì)黏合劑的黏度（3×10－3Pa·s和5×10－3Pa·s）、質(zhì)量分?jǐn)?shù)（3%和5% ）進(jìn)行了篩選，結(jié)果見表2。

由表2可以看出，選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3% 、黏度為3×10－3Pa·s的HPMC作為黏合劑是較適宜的。

表1 主藥與MCC比例的篩選Tab.1 Selection of main medicine andthe ratio of MCC

表2 對(duì)HPMC黏度和質(zhì)量分?jǐn)?shù)的篩選Tab.2 Selection of HPMC viscosity and concentration

2.3 工藝參數(shù)的確定

2.3.1 主機(jī)頻率

主機(jī)頻率決定轉(zhuǎn)盤的轉(zhuǎn)速，主機(jī)頻率對(duì)成丸的影響如表3所示。

由表3可知，主機(jī)頻率較小時(shí)可能造成部分黏結(jié)；頻率太大時(shí)轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速較快，有粉塵飛揚(yáng)，造成損失，產(chǎn)率較低。最終確定主機(jī)頻率為14 Hz。

2.3.2 噴漿速度

蠕動(dòng)泵的轉(zhuǎn)速?zèng)Q定黏合劑的噴漿速度，進(jìn)而影響成丸質(zhì)量。考察結(jié)果如表4所示。

由表4可知，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為4～5 r／min時(shí)，目標(biāo)丸產(chǎn)率較高，休止角較小。所以確定蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為4～5 r／min。

表3 主機(jī)頻率對(duì)成丸工藝的影響Tab.3 Effect of host frequency on the pelleting process

表4 噴漿速度對(duì)成丸工藝的影響Tab.4 Effects of spraying speed on pelleting process

2.4 微丸的制備

2.4.1 黏合劑的配制

稱取18 g HPMC溶解在600 m L蒸餾水中，用磁力攪拌器進(jìn)行攪拌，待HPMC完全溶解后制成處方濃度的噴漿液。

2.4.2 主藥與填充劑的混合

稱取30 g鹽酸美金剛與120 g的MCC，按照等量遞加的方式混合均勻，置于供粉藥斗內(nèi)。

2.4.3 鹽酸美金剛微丸的制備

稱取80～90 g淀粉丸芯置于離心造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤內(nèi)，調(diào)節(jié)霧化壓力為0.5 MPa，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為4～5 r／min，主機(jī)頻率為14 Hz，并根據(jù)狀態(tài)隨時(shí)調(diào)節(jié)供粉速度，使丸芯不斷長(zhǎng)大，直至供粉停止［15－17］。再于50℃干燥2 h，過篩，稱重，計(jì)算產(chǎn)率。

2.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.5.1 粒徑分布

粒徑分布如圖1所示，得到微丸的粒徑主要為16～20目（830～1 000μm，下同）。

圖1 粒徑分布Fig.1 Particle size distribution

2.5.2 產(chǎn)率分析

粒徑為16～20目的微丸產(chǎn)率分析結(jié)果見表5。

2.5.3 堆密度與休止角的考察

堆密度：取60 g微丸，通過一玻璃漏斗傾至100 m L量筒內(nèi)，測(cè)出微丸的體積；休止角：采用固定圓錐底法，結(jié)果見表6。

表5 產(chǎn)率分析結(jié)果Tab.5 Results of yield analysis

表6 堆密度和休止角考察結(jié)果Tab.6 Investigation results of bulk density and angle of repose

2.5.4 非水滴定法重復(fù)性考察

本實(shí)驗(yàn)采用非水滴定法測(cè)定鹽酸美金剛的含量［18－19］，對(duì)此方法的重復(fù)性進(jìn)行了考察。稱取鹽酸美金剛150 mg，精密稱定，加入30 m L冰醋酸、5 m L醋酸汞、1滴結(jié)晶紫，然后用已標(biāo)定好的高氯酸［20］進(jìn)行滴定，觀察顏色變化，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。1 m L高氯酸滴定液（0.1 mol／L）相當(dāng)于21.58 mg的Cl2H21N·HCl。重復(fù)6組，計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，得到的結(jié)果如表7所示，結(jié)果顯示重復(fù)性良好。

表7 重復(fù)性考察結(jié)果Tab.7 Repeatability results

2.5.5 含藥量的測(cè)定

稱取鹽酸美金剛含量約150 mg研碎的素丸，放入100 m L容量瓶中，加入約35 m L無水乙醇，振搖20 min，定容，過濾。取續(xù)濾液50 m L，水浴蒸干，放入烘箱，于105℃下烘干0.5 h，加入30 m L冰醋酸、5 m L醋酸汞及1滴結(jié)晶紫，用已標(biāo)定好的高氯酸進(jìn)行滴定。滴定過程中，隨著高氯酸逐滴加入，滴加了結(jié)晶紫的冰醋酸溶液由藍(lán)色逐漸變?yōu)闇\藍(lán)色，直至接近透明色即為滴定終點(diǎn)。182.66 mg的微丸中含有20 mg的鹽酸美金剛。實(shí)驗(yàn)得知，3次測(cè)定的含藥量（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）分別為10.9%，10.9%，11.0%，平均含藥量約為10.9%。

2.5.6 溶出度的考察

取制備的微丸約182 mg（含藥約20 mg），精密稱定，填充6粒膠囊。采用轉(zhuǎn)籃法，每個(gè)轉(zhuǎn)籃放1粒膠囊。以500 m L水為溶出介質(zhì)，分別置于6個(gè)溶出杯中，轉(zhuǎn)速為50 r／min，依法操作。經(jīng)30 min后，分別從6個(gè)溶出杯中取100 m L溶液，過濾。精密量取續(xù)濾液50 m L，用硝酸銀進(jìn)行滴定［21］，1 m L硝酸銀滴定液（0.01 mol／L）相當(dāng)于2.158 mg的 Cl2H21N·HCl，計(jì)算溶出度，分別為81.09%，84.22%，82.41%，83.26%，82.75%和85.69%。結(jié)果表明，30 min時(shí)溶出度均在80%以上。

3 結(jié) 語

離心造粒法具有操作時(shí)間短、成本低、操作靈活、可自動(dòng)化操作等特點(diǎn)。利用離心造粒方法，由淀粉丸芯制備鹽酸美金剛微丸的過程較易控制。本實(shí)驗(yàn)確定了處方和制備過程中的操作參數(shù)，得到的微丸粒徑均勻，含藥量符合要求。希望以后可以通過繼續(xù)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)，制成緩釋微丸，或者尋找其他更適用于離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸的輔料。

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Preparation of memantine hydrochloride pellets by centrifugal granulator and its quality evaluation

QI Xianli，CHEN Xiaolong，GAO Zibin
（School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang Hebei 050018，China）

Memantine hydrochloride pellets is prepared with starch pellets of 80～90 g as the core pellets，microcrystalline cellulose（MCC）of 120 g as filler，which are mixed with memantine hydrochloride of 30 g，and hydroxypropyl methyl cellulose（HPMC）of 3%（mass fraction）and 3×10－3Pa·s（viscosity）as binder.The quality of the prepared pellets is evaluated.The yield of the pellets is over 80%，the particle size is uniform，and the roundness，liquidity and drug content meet the requirements.The memantine hydrochloride pellets could be prepared by centrifugal granulator.The prescription and the operation parameters are determined.The drug content could be determined by non-aqueous titration.

memantine hydrochloride；centrifugal granulation；pellets；non-aqueous titration

R943

A

1008-1542（2014）02-0154-05

10.7535／hbkd.2014yx02008

2013-11-17；

2013-12-15；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省杰出青年科學(xué)基金（H2014208004）

齊獻(xiàn)利（1988-），女，河北邯鄲人，碩士研究生，主要從事藥物制劑方面的研究。

高子彬教授。E-mail：zbgao74＠163.com