金軍江 丁春燕 王鋒(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠 浙江 新昌312500)

格氏反應(Grignard反應)是有機化學中用途最廣泛的反應之一，即利用有機鎂試劑(Grignard試劑，格氏試劑)與醛、酮反應，然后水解制備醇的反應，該反應過程中最重要的環(huán)節(jié)即格氏試劑的制備。

由鹵代烴與鎂在醚類溶劑中直接反應，是制備格氏試劑的最廣泛的方法：

以異戊醛為原料通過格氏法合成異植物醇生產(chǎn)過程中大量用到格氏試劑氯乙烯鎂，下面以工業(yè)生產(chǎn)氯乙烯鎂為例探討生產(chǎn)過程各個環(huán)節(jié)存在的主要危險及宜采用的控制措施、注意事項。

一、氯乙烯鎂制備工藝過程簡單描述

將四氫呋喃(含套用四氫呋喃)、鎂粒(鎂屑)、投入已有母液(氯乙烯鎂四氫呋喃溶液，作為反應的引發(fā)劑)的反應釜，并一次性加入氯乙烯(VCM)配比投料量的10-20%，加畢，關閉氯乙烯滴加閥門，用蒸汽將混合物升溫到55-65℃后關蒸汽，排盡蒸汽，判斷開始反應(工業(yè)上一般稱為引發(fā)反應成功)后迅速通入冷卻水，控制反應溫度為：60-70℃，在一定時間內滴加入剩余VCM，滴加完畢繼續(xù)反應90分鐘，控制溫度在60-70℃，使反應完全，保溫反應畢，開啟冷卻水將釜溫冷至45℃以下并靜止10分鐘以上，使未反應完全的鎂粉得以沉淀。 沉淀后格氏試劑轉料去進行格氏反應，反應完畢回收溶劑四氫呋喃，并套用至格氏試劑的制備，回收四氫呋喃中含有一定量的氯乙烯。

二、試劑制備各環(huán)節(jié)主要危險及控制措施

格氏試劑制備過程用到的反應物、溶劑均為易燃、易爆或有毒物料，危險性較大，同時反應過程放熱劇烈，而產(chǎn)物格氏試劑本身又極為活潑，能與水、氧氣、二氧化碳反應并放熱，過程要求無水、密閉、隔絕空氣，一旦反應條件失控，極易導致超溫超壓泄爆，發(fā)生火災、爆炸、人員中毒、環(huán)境污染等事故。

1.氯乙烯的使用：氯乙烯常溫常壓下為氣體，無色有毒，比空氣重，容易在地溝處沉積，可以與空氣中氧形成具有爆炸危險性的過氧化物，閃點低(-78℃)、空氣中爆炸極限4-22%，容易導致爆炸、中毒等事故，儲存使用過程要嚴防泄漏。氯乙烯一般情況下帶壓儲存，為液體，當泄漏時汽化吸熱，泄漏點會產(chǎn)生白霜，相對比較容易發(fā)現(xiàn)。主要控制措施包括：高點設置可燃和有毒氣體檢測報警裝置，定時定點巡查，管道連接盡量焊接，法蘭墊片宜選用金屬纏繞墊。

2.套用四氫呋喃的使用：工業(yè)生產(chǎn)中使用的四氫呋喃均為循環(huán)套用，后續(xù)工序將四氫呋喃回收后再送至格氏試劑崗位使用，使用時有兩個問題需要注意：

(1)四氫呋喃含水：如果因為夾套、內盤管、冷凝器等故障導致四氫呋喃帶水，投料時其中水分將與反應釜內母液劇烈反應放熱，釜內溫度、壓力急劇上升，反應釜泄爆甚至爆炸；要解決此安全風險，一方面需要加大套用四氫呋喃含水量的監(jiān)控，另一方面需要加強投料過程中釜內溫度變化的監(jiān)控，因四氫呋喃一般是使用冷凍鹽水冷卻回收，溫度比較低，投入反應釜后正常情況下釜內溫度會下降，如果發(fā)現(xiàn)溫度有上升趨勢，則說明四氫呋喃內很可能含水，應立即停止投料，查明原因后再決定是否繼續(xù)操作。為防止系統(tǒng)進水，特別要注意設備泄漏尤其是內盤管、冷凝器的泄漏，必須把好設備制造關和年度監(jiān)測關，包括材料選用、焊接工藝和質量等，從嚴要求。

(2)四氫呋喃含氯乙烯：后續(xù)溶劑回收崗位二三級冷阱會使用深冷冷凝，冷凝下來的四氫呋喃也要套用至格氏試劑制備崗位，該四氫呋喃內含有一定含量的氯乙烯，使用時必須考慮在配料時減去這一部分氯乙烯，否則引發(fā)反應過程可能相當劇烈，溫度、壓力難以控制，導致反應釜泄爆甚至爆炸；要解決此安全風險，一方面需要加大套用四氫呋喃中氯乙烯含量的監(jiān)控，及時調整氯乙烯投料量，另一方面反應系統(tǒng)最好配備溫度、壓力報警裝置及壓力與放空系統(tǒng)的連鎖裝置。必要時主動放空泄壓。

3.物料的初始反應引發(fā)：工業(yè)上間歇反應裝置生產(chǎn)格氏試劑，存在一個引發(fā)反應的過程，引發(fā)是否順利一般取決于四氫呋喃含量、母液(引發(fā)劑)質量及數(shù)量、引發(fā)前加入氯乙烯的量(包括四氫呋喃中溶解的以及從滴加槽一次性加入的)等因素，大多數(shù)情況下會比較順利，大約幾分鐘后反應釜內溫度會迅速上升，這時候只要及時通入冷卻水，控制溫度在合理范圍內，繼續(xù)將剩余氯乙烯滴加完即可。但如果引發(fā)過程不順利，就可能帶來較大安全風險。如引發(fā)過程超過1小時，一般認為引發(fā)反應已經(jīng)失敗，這時候嚴禁通過補加氯乙烯的方式來繼續(xù)嘗試引發(fā)，因為這樣如果引發(fā)成功，因反應釜內氯乙烯較多，很容易導致反應劇烈，短時間內溫度、壓力迅速上升，造成反應釜泄爆、爆炸等安全事故及后續(xù)安全環(huán)保事故；可以通過將反應釜內溫度適當提高，繼續(xù)保溫一段時間，嘗試是否有引發(fā)可能，如保溫30分鐘無引發(fā)跡象，不宜再嘗試引發(fā)，按照正常程序冷卻、靜止進行下一步處理。

4.未引發(fā)成功物料的處理：未引發(fā)的物料中存在大量四氫呋喃，少量格氏試劑，不可直接通過加熱方式回收其中的四氫呋喃，因為格氏試劑在溶液中不是簡單的CH2CHMg Cl，而是與溶劑形成類似四元環(huán)的穩(wěn)定結構，一旦溶劑回收出來后，格氏試劑將極不穩(wěn)定，很可能導致爆炸；需要先用適量后續(xù)格氏反應使用的醛或酮將其中的格氏試劑反應掉，再用常規(guī)的方法回收其中的溶劑。

5.反應過程停電或反應釜減速機故障：反應過程中如果發(fā)生停電或減速機異常停機，必須立即關閉氯乙烯滴加閥門，如果繼續(xù)滴加，導致釜內大量氯乙烯積聚，供電恢復正常重新開機時，釜內溫度、壓力很可能急劇上升，帶來安全風險，所以試劑制備反應釜最好配備電動機運轉狀態(tài)與氯乙烯滴加閥門之間的連鎖控制系統(tǒng)，如果沒有此連鎖系統(tǒng)，則重新開機時必須采用點動啟動的方式，觀察釜內溫度、壓力變化，如果壓力沒有明顯升高跡象時，再正常開啟攪拌繼續(xù)反應。

6.反應過程的溫度控制：反應釜內的壓力主要是四氫呋喃、氯乙烯汽化引起，當溫度升高時壓力會上升，所以從安全角度考慮也要控制溫度在適當范圍；溫度控制主要通過兩個途徑，一個是控制氯乙烯滴加速度，另一個是調整冷卻水閥門開啟度；如果反應過程中冷量不足或冷卻水系統(tǒng)出現(xiàn)故障，就會造成釜內溫度、壓力無法控制，所以在設計階段就要考慮好兩方面問題，一是反應釜冷卻面積必須足夠大，夾套面積不足時需要設置冷卻面積足夠的內盤管，二是冷卻水宜采用雙路供水，一路冷卻水故障時立即轉至備用冷卻水系統(tǒng)。

三、總結和展望

格氏試劑的制備雖然不屬于重點監(jiān)管的十八種危險化工工藝，但其危險性完全可比對十八種危險化工工藝，況且格氏反應本身是烷基化反應，屬于重點監(jiān)管危險化工工藝，實際生產(chǎn)中宜將試劑的制備列入危險化工工藝管理，參考烷基化反應重點監(jiān)控內容(釜內溫度和壓力、攪拌速率、物料的流量及配比等)及其安全控制的基本要求、宜采用的控制方式，設置反應物料的緊急切斷系統(tǒng)、緊急冷卻系統(tǒng)、安全泄放系統(tǒng)等，將反應溫度和壓力與釜內攪拌、物料流量、反應釜夾套冷卻水進水閥形成聯(lián)鎖關系，當反應釜內溫度超標或攪拌系統(tǒng)發(fā)生故障時自動停止加料并緊急停車。

因為是間隙反應，試劑的引發(fā)判斷帶有一定的經(jīng)驗性，每一次引發(fā)都是對安全生產(chǎn)的挑戰(zhàn)，對大噸位的生產(chǎn)來說，連續(xù)生產(chǎn)是方向和選擇，而要做到連續(xù)生產(chǎn)，必須解決密閉設備的固體連續(xù)進料問題，目前尚沒有穩(wěn)定可靠設備能做到這一點。對現(xiàn)有間隙生產(chǎn)系統(tǒng)來說，尋找合適的在線反應分析儀、回收溶劑在線分析儀，監(jiān)測判斷反應情況、溶劑含水量，將提升系統(tǒng)可靠性和安全性。

[1]黃培強，靳立人，陳安齊．有機合成．北京：高等教育出版社，2004：59.

[2]高鴻賓.有機化學.第四版.北京:高等教育出版社，2004.245～248.

[3]俞凌羽中.有機化學中的人名反應.北京:科學出版社,1984.402～404.

[4]國家安全監(jiān)管總局關于公布首批重點監(jiān)管的危險化工工藝目錄的通知.安監(jiān)總管三〔2009〕116號.