陳應(yīng)富 黃靖涵

（1.太極集團(tuán) 西南藥業(yè)股份有限公司，中國 重慶 400038；2.太極集團(tuán)有限公司，中國 重慶 400030）

地氯雷他定（loratadine）為美國先靈葆雅公司于1988 年開發(fā)的強(qiáng)力長效三環(huán)類抗組胺藥，可選擇性地拮抗外周H1 受體，但對(duì)中樞性H1 受體的親和性很低， 故很少引起中樞神經(jīng)抑制反應(yīng)和抗膽堿等副作用[1]。 主要用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、瘙癢性皮膚病以及其他過敏性皮膚病。 具有療效好，服用次數(shù)少，副作用低等特點(diǎn)[2]。

體外溶出行為試驗(yàn)技術(shù)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段，該試驗(yàn)不僅可為建立體內(nèi)外相關(guān)性提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，而且有望成為通過體外試驗(yàn)來預(yù)測及評(píng)價(jià)口服固體制劑體內(nèi)釋藥情況簡單、有效可行的方法[3]。 故本文對(duì)自制的地氯雷他定片與原研片在四種介質(zhì)中的溶出行為進(jìn)行了比較，以評(píng)價(jià)其自制片的質(zhì)量情況。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZPS8 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）

8X-2B 型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）

ZRS-8G 智能溶出試驗(yàn)儀 （天津天大天發(fā)科技）

ACS-6 電子計(jì)重秤 （上海華德衡器有限公司）

HP-8453 紫外可見分光光度計(jì) （美國惠普公司）

JA5003N 型電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）

BY300A 型 小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器有限公司）

1.2 試藥

地氯雷他定原料藥（太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠，批號(hào)130701）

地氯雷他定片（原研藥，上海先靈葆雅制藥有限公司，商品名：恩理思，規(guī)格5mg/片）

地氯雷他定對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100615-200602）

乳糖（上海運(yùn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司）

微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）

淀粉 （陜西奧克化工有限公司）

硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司）

歐巴代（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）

95%乙醇 （太倉新太酒精有限公司）

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與工藝

2.1.1 處方

地氯雷他定 5g，微晶纖維素35g，乳糖30g，淀粉 33g，硬脂酸鎂3g，制成 1000 片。 然后用歐巴代 15g，水 74g 和 95%乙醇 126g 包薄膜衣。

2.1.2 工藝

1）壓片：稱取處方量的地氯雷他定、微晶纖維素、乳糖和淀粉手工混合3 分鐘，過60 目篩兩次；同時(shí)稱取適量的淀粉制成黏合劑，邊加邊混合后過20 目篩手工制粒；然后放置40℃烘箱內(nèi)干燥完全后16 目篩整粒，臨壓前加入滑料后壓片。

2）包衣：稱取處方量歐巴代Opadry 包衣粉，用60%乙醇密閉攪拌約2h 配制成固含量為6%的分散體，持繼續(xù)攪拌，備用。將片芯置于包衣鍋內(nèi)在轉(zhuǎn)速35rpm，溫度40℃下預(yù)熱10 min，噴液，包衣至增重3%，30℃熱風(fēng)干燥15min。

2.2 溶出條件

2.2.1 溶出介質(zhì)

參考相關(guān)文獻(xiàn)[4]及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)分別以pH=1.0 的鹽酸溶液，pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液，pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液及水為溶出介質(zhì)，體積均為500mL。

2.2.2 溶出條件

照溶出度測定法（中國藥典2010 年版二部附錄XC 第二法），漿法，50r/min。

2.2.3 取樣時(shí)間

（1）pH=1.0 的鹽酸溶液無需進(jìn)行溶出曲線的測定，僅進(jìn)行單點(diǎn)溶出量的比較即可，取樣時(shí)間為15 分鐘；（2）pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液取樣時(shí)間為 5min，15min，30min，1h，2h；（3）pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液取樣時(shí)間為 5min，15min，30min，1h，2h；（4）水為溶出介質(zhì)的取樣時(shí)間點(diǎn)為10min，30min，1h，2h，4h。

2.2.4 檢測方法

HP-8453 紫外可見分光光度計(jì)，檢測波長282nm。

2.3 溶液制備

2.3.1 供試品溶液

取樣品6 片，照《中國藥典》2010 年版二部附錄XC 第二法，在以上各時(shí)間點(diǎn)分別取溶液10mL 濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.3.2 對(duì)照品溶液

精密稱取地氯雷他定對(duì)照品50mg， 置100mL 的容量瓶中，加pH=1.0 的鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密量取1mL 上述溶液，置50mL 容量瓶中，分別用相應(yīng)溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.4 體外溶出行為的評(píng)價(jià)方法

藥物制劑的體外溶出曲線不僅是對(duì)固體制劑進(jìn)行質(zhì)量控制的一項(xiàng)重要指標(biāo)，而且它與藥物的體內(nèi)釋藥行為具有緊密的聯(lián)系。 當(dāng)建立起較好的體內(nèi)外相關(guān)性時(shí)，可以通過藥物的體外溶出曲線來預(yù)測其體內(nèi)的釋藥情況。

f2 相似因子法是非模型依賴性比較法中最具代表性的評(píng)價(jià)方法，計(jì)算簡單，結(jié)果可靠，已被廣泛運(yùn)用于評(píng)價(jià)藥物制劑體外釋藥行為的相似性[5-6]。 其計(jì)算公式如下：

其中n 為測試的點(diǎn)數(shù)，Rt與Tt分別為在t 時(shí)間點(diǎn)時(shí)參比制劑與受試制劑的平均累計(jì)溶出百分率。f2 表示參比制劑與受試制劑體外釋藥行為的相似性，因此被稱為相似因子。在實(shí)際應(yīng)用中，由于各種實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)操作誤差的存在，即使相同處方組成的產(chǎn)品，其生產(chǎn)批次不同，釋藥行為也會(huì)存在一定的差異。 故一般認(rèn)為當(dāng)f2≥50 時(shí)，即可認(rèn)為受試制劑與參比制劑的體外釋藥行為無顯著性差異。

2.5 自制地氯雷他定片與原研制劑在4 種溶出介質(zhì)中溶出行為的考察結(jié)果

2.5.1 以pH=1.0 的鹽酸溶液為溶出介質(zhì)

自制地氯雷他定片與原研制劑在15min 內(nèi)的溶出量均達(dá)到了85%以上，故可認(rèn)為兩者在鹽酸溶液中的體外溶出行為相似。

2.5.2 以pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)

自制地氯雷他定片與原研片在pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液中的體外溶出曲線見圖1。 采用f2 相似因子法對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果f2=69≥50，說明兩者在pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液中溶出行為相似。

圖1 原研與自制地氯雷他定片在pH=4.5 醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線

2.5.3 以pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)

自制地氯雷他定片與原研片在pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液中的體外溶出曲線見圖2。 其相似因子f2=81≥50，說明兩者在pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液中溶出行為無顯著性差異。

圖2 原研與自制地氯雷他定片在pH=6.8 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線

2.5.4 以水為溶出介質(zhì)

自制地氯雷他定片與原研片在水中的體外溶出曲線見圖3。 其相似因子f2=71≥50，說明兩者在水中溶出行為也相似。

圖3 原研與自制地氯雷他定片在水中的溶出曲線

3 討論

本實(shí)驗(yàn)采用f2 相似因子評(píng)價(jià)法對(duì)自制的地氯雷他定和原研片的體外溶出行為進(jìn)行評(píng)價(jià)， 結(jié)果顯示自制的地氯雷他定片和原研片在pH=1.0 的鹽酸溶液，pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液，pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液及水中溶出行為均相似， 且在前3 種溶出介質(zhì)中2h 內(nèi)累計(jì)溶出度均達(dá)到85%。 同時(shí)，雖然自制地氯雷他定片與原研片在4 中溶出介質(zhì)中的溶出行為相似度一致，但由于處方、工藝等不可能完全一致，因此表現(xiàn)出兩種制劑在不同的溶出介質(zhì)中相似度數(shù)值有一定的差異。

采用體外溶出行為對(duì)比研究的方法，可提高制劑體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，而且在符合相關(guān)條件時(shí)還有可能免除人體生物等效性試驗(yàn)。 通過體外溶出曲線，可以在一定程度上直觀的反映藥物在體內(nèi)的釋放速度和程度[7]。故借助體外溶出曲線評(píng)價(jià)體系，有利于指導(dǎo)新藥研發(fā)和仿制藥研發(fā)過程中建立更科學(xué)的溶出試驗(yàn)條件和限度要求，對(duì)產(chǎn)品體外質(zhì)量進(jìn)行全面的研究，進(jìn)而提高我國新藥和仿制藥的研發(fā)水平。

［1］徐道華.第三代抗組胺藥地氯雷他定[J].中國新藥雜志，2005，14(12):1486-1488.

［2］吳國右，鐘鳴.氯雷他定分散片的制備及質(zhì)量研究[J].海峽藥學(xué)，2009,21（7）：40-42.

［3］張啟明，謝沐風(fēng)，寧保明，等.采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量[J].中國醫(yī)藥工藝雜志，2009,40（12）：946-955.

［4］劉屹，李志遠(yuǎn)，秦立，等.氯雷他定制劑的溶出曲線考察[J].中國藥師，2012,15（80）：1152-1155.

［5］Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, et al.Furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics following gastroretentive dosage form administration to healthy volunteers [J].J Clin Pharmacol, 2003，43（7）：711－720.

［6］Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, et al.Novel gastroretentive dosage forms:evaluation of gastroretentivity and its effect on ribo?avin absorption in dogs[J].Pharm Res, 2002，19(10)：1516－1523.

［7］張玲彥，姜建國，蔣玲敏，等.溶出曲線法評(píng)價(jià)苯磺酸氨氯地平片的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)[J].中國藥物評(píng)價(jià)，2013，30（4）：199-203.