熊柳冰，陳 蕾，李秋麗，張 灝

非小細胞肺癌相關性貧血研究進展

熊柳冰，陳 蕾，李秋麗，張 灝

貧血是非小細胞肺癌患者中較常見的表現(xiàn)，原因復雜且多樣，常導致患者疲勞感，嚴重影響患者的生活質量、后續(xù)治療及治療效果，研究表明貧血可導致腫瘤耐藥及侵襲性增強，降低非小細胞肺癌的放化療療效。非小細胞肺癌患者合并癌癥貧血既與癌癥本身病情進展有關，也與放療或化療的毒副作用相關，而貧血患者的血紅蛋白水平變化是影響療效及預后的可觀測指標。對于非小細胞肺癌患者貧血治療的干預，也與非小細胞肺癌患者預后緊密相關。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的使用存在爭議，但與化療同時使用可以改善非小細胞肺癌患者的生活質量，值得開展前瞻性臨床研究。

血紅蛋白；非小細胞肺癌；生活質量；療效；預后

貧血是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中較常見的表現(xiàn)，原因復雜且多樣，常導致患者疲勞感，嚴重影響患者的生活質量、后續(xù)治療及治療效果。研究表明，貧血可導致腫瘤耐藥及侵襲性增強，降低非小細胞肺癌的放化療療效。非小細胞肺癌患者合并癌癥貧血既與癌癥本身病情進展有關，也與放療或化療的不良反應相關，而貧血患者的血紅蛋白水平變化是影響療效及預后的可觀測指標。本文就非小細胞肺癌相關性貧血綜述如下。

1 非小細胞肺癌相關性貧血概述

肺癌是全世界癌癥死亡原因之首，而非小細胞肺癌占肺癌病理類型的絕大多數(shù)。貧血是癌癥的常見合發(fā)癥。貧血是指外周血中單位容積內紅細胞（red blood cells，RBCs）數(shù)減少或血紅蛋白（hemoglobin，Hb）濃度減低，致使機體不能對周圍組織細胞充分供氧的疾病。非小細胞肺癌相關性貧血主要是指非小細胞肺癌患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血。由于對貧血定義的界值不同，文獻報道的發(fā)病率有所差別。目前貧血分級標準不一，歐美國家大多采用美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）貧血分級標準［1］，我國多采用世界衛(wèi)生組織貧血分級標準或國內根據(jù)臨床實踐和治療制定的標準，主要差別在于嚴重程度分級不同（表1）。

表1 腫瘤貧血嚴重程度分級（g／L）

歐洲癌癥相關貧血調查（European Cancer Anemia Survey，ECAS）［2］通過觀察歐洲24個國家15 367例癌癥患者貧血的流行病學和治療情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤貧血的患病率為53.7%，其中肺癌患者的貧血患病率為37.6%。國內肺癌患者的貧血比例與歐洲情況相似，中國腫瘤貧血調查［3］證實了這一點。但在貧血級別中，中國輕度貧血的比例為21.3%，較歐洲（29.3%）稍低；重度貧血占6.6%，較歐洲（1.3%）要高。雖然貧血在腫瘤患者中有如此高的發(fā)生率，但是ECAS研究顯示，在腫瘤合并貧血的患者中，有61.1%的患者沒有給予任何抗貧血治療；抗貧血治療主要是給予促紅細胞生素（erythropoietin，EPO）治療，17.4%的患者單純給予促紅細胞生成素治療或聯(lián)合輸血口服鐵劑治療；14.9%的患者單純給予輸血治療或聯(lián)合口服鐵劑治療；6.5%的患者單純給予口服鐵劑治療。而中國腫瘤相關性貧血的治療狀況更加不樂觀。根據(jù)中國貧血調查的報告結果顯示，大部分患者未得到治療，接受糾正貧血治療的患者僅出現(xiàn)在Hb＜80 g／L的人群中。10.83%的患者單純給予輸血治療，僅1.59%給予EPO治療。由此看來，臨床醫(yī)生對腫瘤性貧血現(xiàn)狀缺乏重視，且對腫瘤性貧血的治療是非常有限的。

2 非小細胞肺癌貧血的原因

癌癥相關性貧血的原因復雜，可以由單一或多種原因引起，大致可以分為兩類，一類是非腫瘤相關性貧血，如出血、溶血、營養(yǎng)不良、腎臟功能損傷、鐵代謝異常等原因造成的貧血；另一類是腫瘤相關性貧血，包括骨髓受侵或放、化療引起的骨髓抑制［2，4］或腫瘤產生的炎性細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等，這些細胞因子可以導致紅細胞分化不良、紅細胞壽命縮短和鐵的利用障礙［5-6］。

非小細胞肺癌貧血多數(shù)是由非小細胞肺癌本身如咯血、骨髓受侵及治療相關性引起的貧血如手術失血、放化療引起的骨髓抑制，其中化放療是引起非小細胞肺癌貧血的最主要原因。非小細胞肺癌化療尤其是含鉑類藥物的聯(lián)合化療方案的使用，容易出現(xiàn)貧血，且化療周期的增加，貧血發(fā)生率也隨之增加［7-9］。這可能與鉑類的骨髓抑制作用和腎毒性減少EPO有關。由于放化療的雙重骨髓抑制作用，接受同步放化療的非小細胞肺癌患者貧血發(fā)生率明顯升高［10］。ECAS通過調查發(fā)現(xiàn)至少患1次貧血的肺癌患者貧血發(fā)生率達77%，其中化療組為83.3%，放療組為50.5%，續(xù)貫放化療組為56%，無治療組為42.3%，而同步放化療組則高達84.0%［2］。于雷［11］通過調查986例惡性腫瘤患者貧血的發(fā)生情況及相關因素，證實了腫瘤分期、合并出血、抗腫瘤治療是惡性腫瘤貧血發(fā)生的密切因素（P＜0.001）。

3 貧血對非小細胞肺癌生活質量的影響

由于貧血影響患者的組織供氧，影響各重要臟器功能，常導致患者情緒低落、疲勞、失眠、頭暈、嗜睡、消化不良、呼吸困難等癥狀，直接影響患者的生活質量（quality of life，QOL）。由?？怂拱┌Y中心（Fox Chase Cancer Center，F(xiàn)CCC）學者［12］進行的一項Ⅱ期多中心的臨床研究顯示，肺癌患者在化療第3、4周期時，貧血與生活質量下降呈正相關（P＜0.05）。許崇安等［13］應用歐洲癌癥研究與治療組織系列核心量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30，EORTC QLQ-C30）中文版評價貧血對非小細胞肺癌患者QOL的影響，結果顯示貧血患者與非貧血者的EORTC QLQ-C30得分在軀體功能、癥狀及整體生活質量方面差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。貧血患者癥狀評分較無貧血患者高，分別為：疲勞狀況評分高16分，失眠狀況評分高23分；非貧血者比貧血者的軀體功能評分高15分，整體生活質量提高24分。應用直線相關方程計算結果顯示，貧血與生活質量各維度之間存在直線相關性。證實了貧血顯著影響非小細胞肺癌的生活質量。疲勞是貧血患者最突出、也最容易被忽視的癥狀，它很難通過休息恢復，若不及時處理，對患者治療的依從性和治療的信心非常不利。Stone等［14］在多中心有關疲勞的調查發(fā)現(xiàn)，在臨床治療中有52%的患者從未向醫(yī)生訴說疲勞感，即使已告知醫(yī)生的患者中也有33%沒有得到有效的治療。Curt等［15］通過調查發(fā)現(xiàn)，40%的醫(yī)生不知道該怎樣治療患者的疲勞。這反映了患者及臨床醫(yī)生均對腫瘤貧血引起的疲勞認識不足、重視不夠，治療現(xiàn)狀堪憂?，F(xiàn)代腫瘤治療愈來愈關心患者生活質量的提高，如何保證晚期腫瘤患者的生活質量是我們主要治療目的之一，由此可見重視非小細胞肺癌患者貧血的重要性。

4 血紅蛋白水平對非小細胞肺癌放化療療效的影響

Kelleher等［16］證實了貧血性乏氧的存在，發(fā)現(xiàn)隨著Hb的降低，腫瘤組織的氧分壓顯著下降，當從145 g／L下降至95 g／L時，組織乏氧（氧分壓＜2.5 mm Hg）的發(fā)生率從21%升高到76%。在乏氧狀態(tài)下，腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性增加，新的基因突變體形成，進而引起蛋白質組的改變，從而使腫瘤的侵襲性增強，導致腫瘤進展［17］。而且，貧血乏氧可以引起DNA修復酶表達增加，多藥耐藥基因表達增加，從而使腫瘤對放射線、某些類型的化療藥物以及光動力學治療產生抗拒［18］，導致對放、化療產生耐受，影響腫瘤治療的療效［19］。趙文華等［20］將280例接受初次化療不可手術的晚期非小細胞肺癌患者分成貧血組和非貧血組，評估其Hb水平與治療療效及生存預后的關系。結果顯示，完成2周期化療者206例；其中，初治前有貧血者56例，化療的臨床獲益率為62.50%（35／56）；無貧血者150例，其臨床獲益率為84.67%（127／150）。完成4周期化療101例；其中，治療前有貧血者為29例，臨床獲益率為37.94%（11／29）；無貧血者73例，臨床獲益率為61.64%（45／73）。無論是化療2周期還是4周期，無貧血組與貧血組的臨床獲益率差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。許崇安等［13］通過回顧性分析不可切除性晚期非小細胞肺癌140例，結果顯示無論化療前發(fā)生的貧血還是化療導致的貧血均顯著降低非小細胞肺癌患者的療效；其中，化療前貧血組74例，化療有效率24.3%（18／74）；化療前無貧血組66例，化療有效率53.0%（35／66）；化療后貧血組100例，化療有效率29.0%（29／100）；化療后無貧血組40例，化療有效率60.0%（24／40）。無論是化療前發(fā)生貧血，還是化療導致的貧血均顯著降低非小細胞肺癌患者的化療療效。以上研究說明，Hb水平是影響晚期非小細胞肺癌化療療效因素之一。

5 血紅蛋白水平與非小細胞肺癌預后的相關性

正如我們所知，貧血可引起腫瘤組織乏氧，而乏氧影響腫瘤放化療的療效，導致腫瘤耐藥或者腫瘤進展，進而縮短了患者的生存時間，所以Hb水平可能影響非小細胞肺癌患者的預后。Socinski等［21］對癌癥和白血病B組（cancer and leukemia group B，CALGB）5項臨床試驗694例Ⅲ期非小細胞肺癌患者的匯總分析顯示，基礎Hb水平≥120 g／L組患者的生存期顯著長于基礎Hb水平＜120 g／L的患者（HR 0.67，95%CI為0.55，0.81，P≤0.000 1），證明了患者的基礎Hb水平與非小細胞肺癌生存期顯著相關。Aoe等［22］通過研究入院時就診斷為貧血的611例肺癌患者，其中非小細胞肺癌401例，發(fā)現(xiàn)存在貧血的患者的中位生存時間是6.5個月，而不存在貧血的患者為10.5個月（P＜0.000 2）。提示血紅蛋白水平是非小細胞肺癌患者的不良預后因素。Tomita等［23］研究了240例可手術切除的非小細胞肺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)Hb水平低組的患者5年生存率為42.99%，而正常組的5年生存率為73.47%（P＜0.000 1），差異有明顯統(tǒng)計學意義。提示術前基礎Hb水平與非小細胞肺癌生存期有關。顧琳萍等［24］分析了500例初次診斷的非小細胞肺癌患者的病例資料，結果表明貧血組患者的中位生存期為21.38個月，1年生存率為64.3%；而無貧血組則分別為30.82個月，1年生存率76.8%（P＝0.028）。也同樣證明了初次診斷時Hb水平與非小細胞肺癌患者的生存相關，是影響其預后的獨立因素之一；但多因素分析，Ⅲ期患者中貧血與無貧血組的生存期差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.035），而Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期患者中貧血對生存期的影響無統(tǒng)計學意義。Kishida等［25］研究86例經放化療后導致的骨髓抑制的局部晚期的非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)貧血是多因素分析中唯一獨立影響總生存期的因素，而且貧血越嚴重的患者生存時間越短（P＝0.02）。Hsu等［26］對144例年齡≤45歲的晚期非小細胞肺癌患者進行預后分析發(fā)現(xiàn)，Hb水平小于110 g／L是年輕晚期非小細胞肺癌的不良預后因素之一，其生存期縮短（HR＝2.08，95% CI為1.15，3.77）。許崇安等［13］通過分析140例非小細胞肺癌化療前后Hb水平變化，發(fā)現(xiàn)化療前后均無貧血者的中位生存期明顯長于化療前無貧血而化療后貧血者（13個月比9個月，P＜0.001），化療前無貧血而化療后貧血者的中位生存期明顯長于化療前后均貧血者（9個月比7個月，P＜0.001）。王衛(wèi)東等［27］對予根治性放射治療的218例非小細胞肺癌（Ⅰ～Ⅲ期，T1-4N0-3M0），于放射治療前根據(jù)Hb濃度分3組（貧血組、正常組和高Hb組），根據(jù)放射治療中Hb濃度的變化也分為兩組（Hb升高組及Hb降低組），對其生存率及局部腫瘤控制率予以觀察、對比分析，結果發(fā)現(xiàn)1、2、3、4、5年的同年生存率相比較，高Hb組均最高，正常組次之，貧血組最低，其中貧血組與高Hb組的4及5年總生存率相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示Hb濃度明顯影響非小細胞肺癌患者的生存率。鄧秋華等［28］對1 018例可手術的非小細胞肺癌患者進行回顧性分析，生存分析顯示貧血可作為非小細胞肺癌可手術患者的預后相關因素（P＝0.001），在Ⅰ期非小細胞肺癌患者中是獨立的預后因素（P＜0.001）。以上多項研究表明，不論是可手術還是不可手術的非小細胞肺癌患者，Hb水平是其預后的獨立危險因素。

6 非小細胞肺癌相關性貧血的治療

目前，貧血的治療方法包括補充造血原料如鐵劑、葉酸、維生素B12、輸血和EPO。由于輸血的不良反應、輸血并發(fā)癥、輸血費用及輸血效果持續(xù)時間短，限制了其在腫瘤貧血患者治療中的應用。EPO糾正貧血能顯著改善患者的生活質量，減少輸血需求。Crawford等［29］對3個前瞻性多中心開放性臨床研究進行回顧性分析，1 748例肺癌患者（平均年齡65歲，其中45%為非小細胞肺癌患者）用EPO每周3次給藥和每周給藥方案治療貧血，隨著治療周期延長，血紅蛋白水平顯著增加（P＜0.000 1），并且能明顯減少輸血發(fā)生率（P＜0.05），同時發(fā)現(xiàn)接受EPO治療的患者生活質量得到顯著性改善（P＜0.000 1）。Berndt等［30］給300例有貧血的正在接受化療的癌癥患者給予EPO治療貧血12周后，利用癌癥相關性疲勞功能評價表評估治療前后患者的生活能力的改善情況，結果發(fā)現(xiàn)患者的活動時間增加了1 h（95%CI為0.5，1.5），需要被照顧的時間減少了0.7 h（95%CI為0.4，1.0）以及總活動量提高了1.6%（95%CI為1.4，1.7）。表明糾正貧血能減輕患者疲勞感，提高生活質量。李睿等［31］對121例腫瘤貧血患者使用EPO治療，以癌癥治療性貧血功能評價（functional assessment of cancer therapy-anemia，F(xiàn)ACT An）量表評價貧血相關的生活治療，結果顯示治療后FACT An評分較治療前增高，線性回歸分析顯示EPO治療前后Hb變化與FACT An改善顯著相關（F＝5.243，Sig＝0.026，P＜0.05）。但是EPO的使用是否有益于患者的生存期，目前的研究結果相互矛盾。Bohlius等［32］發(fā)表在Lancet雜志上一篇薈萃分析，納入53個臨床研究，共計使用EPO治療腫瘤相關性貧血13 933例，分析提示1 530例在活動期研究階段死亡，總計死亡4 993例；結論為增加患者病死率（HR＝1.04，95%CI為1.06，1.30），降低了總生存率（HR＝1.06，95%CI為1.00，1.12）。Ludwig等［33］發(fā)表在Journal of Clinical Oncology的一篇關于達依汀泊α的薈萃分析，結論是達依汀泊α（EPO的其中一種藥物）不會增加病死率（HR＝0.97，95%CI為0.85，1.10），也不會對無進展生存時間和疾病進展時間產生影響，但會增加血栓的風險。為什么會出現(xiàn)這樣截然相反的結論？可能因為這兩個薈萃分析納入標準不嚴格，存在許多無效病例數(shù)據(jù)，影響了結果的判斷。因此，目前關于糾正貧血是否影響患者預后尚不明確，存在爭議，仍需要進一步研究。

7 展望

非小細胞肺癌患者合并貧血的情況在臨床上并不少見，常常影響患者的生活質量，并降低放化療的治療效果，縮短患者的生存時間。研究表明，非小細胞肺癌貧血的治療干預，可明顯改善癌癥患者的生活質量，減輕疲乏感，增強患者治療的信心，保證治療的順利進行。EPO的使用存在爭議，但文獻資料顯示EPO與化療同時使用可以改善非小細胞肺癌患者的生活質量，值得開展更多的前瞻性臨床研究以獲取證據(jù)。

未來需要更多的臨床研究來完善癌性貧血治療規(guī)范。隨著臨床醫(yī)師對其逐漸重視并予規(guī)范有效的治療，相信未來能在一定程度上提高非小細胞肺癌合并貧血患者的預后。

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Research progress in non-small cell lung cancer-related anem ia

XIONG Liubing1，CHEN Lei1，LIQiuli2，ZHANG Hao1
（1.Department of Oncology，Cancer Hospital of Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515031，China；2.Department of Clinical，Medical College of Inner Mongolia National University，Tongliao Inner Mongolia 028043，China）

Anemia is very common in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC），but the exact cause of anemia in this subset of patients remains unclear，possibly due to complex clinical settings.Patients with anemia usually presented with fatigue，which significantly compromise treatment outcome and undermine their quality of life（QOL）.Studies have shown that anemia is tightly linked to drug resistance through increasing invasiveness of cancer cell，thereby reducing the efficacy of radiotherapy and chemotherapy for patients with NSCLC.It is reported that anemia in NSCLC patients is associated with cancer progression，aswell as the side effects of radiotherapy and chemotherapy，and the dynamic change of hemoglobin level in patients with anemiamight be reckoned as an indicator of treatment outcome and prognosis.Effective intervention and treatment of anemia is closely related to the prognosis of patients with NSCLC.The clinical use of Erythropoietin（EPO）in cancer patients is still controversial，however，when utilized in conjunction with chemotherapy，it can improve the quality of life in patients with NSCLC，which indicating that further prospective clinical study to validate its role in these patients is needed.

Hemoglobin；Non-small cell lung cancer（NSCLC）；Quality of life（QOL）；Treatment outcome；Prognosis

R556.9；R734.2

A

2095-3097（2014）02-0074-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.02.003

2014-03-05 本文編輯：張在文）

515031廣東汕頭，汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科（熊柳冰，陳 蕾，張 灝）；028043內蒙古通遼，內蒙古民族大學醫(yī)學院臨床系（李秋麗）

陳 蕾，E-mail：lei-chendoc＠163.com