余小多，林蒙，陳舒蘭，安菊生，黃曼妮，陳雁，歐陽漢，周純武

宮頸癌屬于對放療敏感的腫瘤，目前同步放化療已成為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，可達(dá)到根治性或姑息性緩解癥狀的目的。但是，由于中晚期患者本身預(yù)后不佳，且治療后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，放化療同時(shí)也是宮頸癌致死的主要原因［1］。對于采取放療的宮頸癌患者，腫瘤放療的敏感性是決定放療效果及預(yù)后的最重要因素之一。因此早期預(yù)測宮頸癌療效和預(yù)后，能夠幫助臨床醫(yī)生為患者“量身定做”最佳的個(gè)體化治療及隨診方案，提高患者治愈率及生存率。

既往研究顯示擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC值）能夠定量反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動，間接反映細(xì)胞增殖情況及腫瘤內(nèi)壞死、乏氧的改變，部分學(xué)者據(jù)此提出放療前ADC 值有助于腫瘤放療敏感性及預(yù)后預(yù)測［2-8］，但該觀點(diǎn)目前仍存在較大爭議。本組研究采用3.0T 超高場強(qiáng)MRI設(shè)備，通過對95 例宮頸癌患者的短期療效隨訪，分析治療前ADC 值對短期療效的預(yù)測價(jià)值。

材料與方法

1.研究對象

患者入組：2009年5月-2010年12月于我院初診并于治療前行DWI掃描的95例宮頸鱗癌患者，所有患者就診前均未進(jìn)行任何腫瘤相關(guān)治療、均于我院行同步放化療、且治療結(jié)束時(shí)間距截止時(shí)間2012年3月31日≥12個(gè)月。年齡30～77歲，中位年齡54歲。治療前腫瘤最大徑為2.8～8.8cm，平均值為（4.2±1.4）cm。

2.初診臨床分期及病理

按照2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）標(biāo)準(zhǔn)［9］。依據(jù)婦檢及MRI檢查結(jié)果，對懷疑膀胱或直腸受侵的患者行膀胱鏡或腸鏡進(jìn)一步明確，最后由影像診斷科與臨床婦瘤科醫(yī)師討論取得一致意見。治療前臨床分期：ⅠB2期6例，ⅡA 期7例，ⅡB 期54例，ⅢA 期1例，ⅢB期24例，ⅣA 期1例，ⅣB 期2例。所有病例均于MRI檢查前1周或檢查后行宮頸腫物活檢，結(jié)果顯示均為鱗癌，其中高分化2例，中分化35例，低分化28例，因活檢組織太少未判斷分化者30例。

3.同步放化療

盆腔外加腔內(nèi)照射總劑量：治療末A 點(diǎn)80～90Gy，B點(diǎn)55～60Gy。在盆腔外照射期間每周應(yīng)用順鉑40mg／m2化療1次。

4.隨訪

采用門診復(fù)查及電話隨訪進(jìn)行，在我院門診復(fù)查者，結(jié)合其臨床查體、血液生化及影像學(xué)資料進(jìn)行判斷。血液生化包括SCC-Ag等，常規(guī)影像學(xué)檢查包括胸片、超聲，如有可疑病灶進(jìn)一步行CT或MRI檢查，必要時(shí)行PET-CT檢查。電話隨訪患者，詢問末次外院臨床查體、影像學(xué)檢查及近期情況進(jìn)行綜合判斷。

依據(jù)隨訪情況將患者分為兩組：①腫瘤無進(jìn)展組：根治性同步放化療患者未出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶或姑息性同步放化療患者殘留腫瘤病灶未增大且未出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶，腫瘤控制時(shí)間以末次影像學(xué)檢查時(shí)間為準(zhǔn)；②腫瘤進(jìn)展組：根治性同步放化療患者新發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶或姑息性同步放化療患者殘留腫瘤病灶增大，腫瘤進(jìn)展時(shí)間以臨床或影像學(xué)檢查首次發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時(shí)間為準(zhǔn)。

至2012年3月31日共隨訪患者93例，隨訪時(shí)間12～30個(gè)月，中位時(shí)間20個(gè)月。治療后12個(gè)月內(nèi)失隨2例，以截尾數(shù)據(jù)處理（ⅠB2期1例，ⅡB 期1例），隨訪率97.89%。我院門診復(fù)查75 例，電話隨訪18例。無進(jìn)展組74 例：ⅠB2 期3 例，ⅡA 期6 例，ⅡB期46例，ⅢA 期1例，ⅢB 期16例，ⅣA 期1例，ⅣB期1例。進(jìn)展組19例（1年內(nèi)18例出現(xiàn)進(jìn)展，1～2年內(nèi)1例出現(xiàn)進(jìn)展）。

3.MRI掃描

采用3.0T MR 掃描儀（Signa Excite HDx），8通道體部相控陣線圈。患者檢查前10min肌注丁溴東莨菪堿20mg，陰道內(nèi)放置陰道栓，仰臥位，掃描范圍包全盆腔，掃描序列包括常規(guī)MRI平掃、增強(qiáng)掃描、DWI。

DWI：采用單次激發(fā)平面回波成像（SE-EPI），TR 5500ms，TE 62.7ms，層厚5mm，層間距1mm，視野40cm×40cm，激勵(lì)次數(shù)2，矩陣128×128，b值選取0及800s／mm2，采用層面選擇、頻率編碼及相位編碼三個(gè)方向采集。

4.數(shù)據(jù)后處理

將所有DWI數(shù)據(jù)輸入ADW4.4 工作站，采用Functool軟件進(jìn)行分析。由兩位未知患者臨床資料的醫(yī)生（MRI診斷經(jīng)驗(yàn)分別為8年及15年）盲法測量，經(jīng)討論取得一致意見。首先選擇腫瘤最大層面，勾畫腫瘤全部輪廓，獲得腫瘤的平均ADC 值（mean ADC value，ADCmean），再依據(jù)ADC 偽彩圖（ADCmap）將ROI放置在腫瘤實(shí)性區(qū)域內(nèi)擴(kuò)散受限最顯著處獲得最低ADC值（minimum ADC value，ADCmin），ROI為圓形或橢圓形、面積30～50mm2，需參考其他常規(guī)MRI平掃及增強(qiáng)掃描序列，避開明顯的出血、壞死區(qū)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。無進(jìn)展組及進(jìn)展組間的治療前ADC 值采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ADC 值進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析。以治療前中位ADC 值對所有病例分組，采用Life Tables分別計(jì)算所有病例1年腫瘤無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）及各組PFS，采用Kaplan-Meier曲線及Log-rank 檢驗(yàn)比較不同組間短期腫瘤PFS。P＜0.05、雙側(cè)α＝0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療前DWI表現(xiàn)

治療前腫瘤DWI均為高信號，提示腫瘤擴(kuò)散受限。

2.無進(jìn)展組及進(jìn)展組ADC值比較

進(jìn)展組治療前腫瘤ADCmean高于無進(jìn)展組，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.005）；而兩組間治療前ADCmin差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，圖1、2）。

表1 進(jìn)展組與無進(jìn)展組治療前腫瘤ADC值比較

ROC曲線分析顯示以治療前ADCmean≥1.06×10-3mm2／s作為閾值，其診斷腫瘤進(jìn)展的敏感度、特異度、符合率分別為84.2%、60.8%及65.6%，曲線下面積（AUC）為0.749（P＝0.001，圖3）。

生存分析：93例宮頸鱗癌治療后1年內(nèi)進(jìn)展者18例，治療后全部腫瘤1年內(nèi)腫瘤PFS為80%。

依據(jù)治療前ADCmean的中位值分為ADCmean較低組（≤1.05×10-3mm2／s）（n＝48）和ADCmean較高組（＞1.05×10-3mm2／s）（n＝47，其中2例患者失隨）。治療后1年內(nèi)，ADCmean較低組腫瘤進(jìn)展3例，1年腫瘤PFS為94%；ADCmean較高組腫瘤進(jìn)展15 例，1年腫瘤PFS為66%。Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組間PFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001，圖4）。

依據(jù)治療前ADCmin的中位值分為ADCmin較低組（≤0.82×10-3mm2／s）（n＝48）和ADCmin較高組（＞0.82×10-3mm2／s）（n＝47，其中2例患者失隨）。治療后1年內(nèi)，ADCmin較低組腫瘤進(jìn)展6例，1年腫瘤PFS為87%；ADCmin較高組腫瘤進(jìn)展12例，1年腫瘤PFS為73%。Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組間PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.08，圖5）。

圖1 女，57歲，陰道不規(guī)則出血1年，低分化鱗癌，F(xiàn)IGO 分期為Ⅲb期，同步放化療后隨訪15個(gè)月無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。a）治療前DWI圖示宮頸不規(guī)則腫塊（箭），呈明顯高信號，提示擴(kuò)散受限顯著；b）ADCmap圖示ROI 1包括該層腫瘤全部組織，獲得ADCmean為1.01×10-3 mm2／s，ROI 2為ADC值最低區(qū)域，獲得ADCmin為0.836×10-3 mm2／s。圖2 女，54歲，陰道不規(guī)則出血3月余，中分化鱗癌，F(xiàn)IGO 分期為Ⅲb期，同步放療后9個(gè)月出現(xiàn)右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，穿刺病理示轉(zhuǎn)移性鱗癌。a）治療前DWI圖示宮頸不規(guī)則腫塊（箭），呈不均勻高信號，提示擴(kuò)散受限顯著；b）ADCmap圖示ROI1包括該層腫瘤全部組織，獲得ADCmean為1.54×10-3 mm2／s，ROI2為ADC 值最低區(qū)域，獲得ADCmin為0.870×10-3 mm2／s。

討 論

腫瘤組織的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為均與其血供密不可分。隨著腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步加速增殖，腫瘤血管生成速度往往不能滿足全部腫瘤組織的代謝需要，因此腫瘤內(nèi)部常出現(xiàn)不同程度的缺血、乏氧及繼發(fā)液化、壞死等改變，導(dǎo)致細(xì)胞密度降低與細(xì)胞外間隙的增加，并能夠被DWI及ADC 值所定量評估。放射生物學(xué)研究顯示，在有氧狀態(tài)下的放射線照射腫瘤組織時(shí)，能夠形成更多的氫氧自由基，放射線對腫瘤細(xì)胞DNA 的損傷，約2／3是由這種氫氧自由基所致，因此腫瘤內(nèi)氧含量是決定其放療敏感性的最關(guān)鍵因素之一［10］。

腫瘤組織ADC 值與細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，而與細(xì)胞外間隙大小呈正相關(guān)，腫瘤內(nèi)出現(xiàn)缺血、壞死等缺血、乏氧改變時(shí)，細(xì)胞密度下降，細(xì)胞間隙增大，水分子擴(kuò)散運(yùn)動受限減輕，ADC 值升高，因此，ADC 值的升高意味著腫瘤乏氧程度加重及放療抗拒。關(guān)于宮頸癌、直腸癌、肝轉(zhuǎn)移瘤、乳腺癌的DWI與放化療療效的研究證實(shí)［11-14］，治療前腫瘤ADC值與腫瘤放化療療效呈負(fù)相關(guān)，即治療前腫瘤ADC越低，其放化療療效越好。盡管研究已證實(shí)DWI及ADC 值對于宮頸癌放療療效預(yù)測具有肯定的價(jià)值，但其在預(yù)測預(yù)后方面的應(yīng)用目前尚未見大宗病例研究報(bào)道。本研究顯示無進(jìn)展組的治療前腫瘤ADCmean明顯低于進(jìn)展組［（1.03±0.09）×10-3mm2／s vs（1.13±0.14）×10-3mm2／s］，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示腫瘤治療前ADCmean有助于預(yù)測腫瘤的短期療效，ADCmean較低者預(yù)后較好，而ADCmean較高者預(yù)后不佳。ROC 曲線分析結(jié)果顯示以ADC值≥1.06×10-3mm2／s為閾值，其診斷腫瘤進(jìn)展的敏感度、特異度及符合率分別為84.2%、60.8%及65.6%。Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示ADCmean＞1.05×10-3mm2／s組1年內(nèi)腫瘤PFS為66%，而ADCmean≤1.05×10-3mm2／s組1年腫瘤PFS為94%。因此，筆者認(rèn)為對于治療前ADC值較高、腫瘤進(jìn)展危險(xiǎn)性較大的患者，臨床應(yīng)采用更為嚴(yán)密的隨診和充分的影像學(xué)復(fù)查，以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展病灶，并及時(shí)開展補(bǔ)救治療。

圖3 治療前ADCmean預(yù)測腫瘤進(jìn)展的ROC曲線。 圖4 治療前ADCmean較低組與較高組腫瘤進(jìn)展的Kaplan-Meier曲線。圖5 治療前ADCmin較低組與較高組腫瘤進(jìn)展的Kaplan-Meier曲線。

腫瘤組織往往表現(xiàn)為不均質(zhì)性生長的特點(diǎn)，其內(nèi)部可由不同分化程度的腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)及血管等成分組成，可繼發(fā)出血、壞死、囊變等改變，因此腫瘤內(nèi)不同區(qū)域的血流灌注及水分子擴(kuò)散運(yùn)動狀態(tài)可能存在較大差異，而感興趣區(qū)的選擇及放置將會對結(jié)果產(chǎn)生重要影響。腫瘤內(nèi)血流灌注最豐富和／或擴(kuò)散受限最明顯的區(qū)域往往代表腫瘤組織生長最為活躍區(qū)域，而出血、壞死、囊變等繼發(fā)改變不具有特異性，故部分學(xué)者［15-16］在ROI選擇和測量時(shí)往往將不同區(qū)域分開。文獻(xiàn)報(bào)道宮頸癌的手術(shù)病理對照研究顯示，血流灌注高的區(qū)域，病理上主要由豐富的癌細(xì)胞構(gòu)成，對放療敏感，而灌注低的區(qū)域病理上為纖維組織內(nèi)散在癌細(xì)胞構(gòu)成，對放療抗拒［15］。臨床放射生物學(xué)的研究認(rèn)為，大劑量單次照射后腫瘤內(nèi)對放療敏感的、氧合好的細(xì)胞將被殺死，而乏氧細(xì)胞將會殘留，因此腫瘤乏氧部分的比例，可能對預(yù)測腫瘤放療療效及預(yù)后更有意義。本組研究ROI選擇為腫瘤最大層面內(nèi)的全部腫瘤組織時(shí)，其ADC 值包括其內(nèi)繼發(fā)出血、壞死、囊變等成分，以全面反映腫瘤整體狀態(tài)，而選擇ROI為ADCmin時(shí)，其主要反映細(xì)胞密度最大的腫瘤實(shí)性區(qū)域，而本研究結(jié)果顯示僅ADCmean有助于腫瘤預(yù)后的評估，提示采用ADC值對宮頸癌放化療后的預(yù)后評價(jià)必須考慮到腫瘤的整體情況。

盡管本組研究結(jié)果顯示宮頸鱗癌放化療前ADC值較低時(shí)預(yù)后更好，但對于采取手術(shù)治療方式的患者其結(jié)果可能相反。既往研究［17］顯示ADC 值與細(xì)胞密度及病理分級呈負(fù)相關(guān)，即ADC 值越低，腫瘤細(xì)胞密度越大、病理分級越高，盡管對放、化療更為敏感，但局部侵襲及轉(zhuǎn)移能力也更強(qiáng)。Nakamura等［18］對行手術(shù)切除治療的宮頸癌患者的DWI 研究顯示，療前ADCmean越低，其無瘤生存時(shí)間越短。而Zahra等［19］對根治性手術(shù)治療的宮頸癌研究顯示，血流灌注豐富的腫瘤組織更易出現(xiàn)周圍組織侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。因此，腫瘤組織的血流灌注及乏氧情況對不同治療方式下的預(yù)后，可能產(chǎn)生截然相反的影響，應(yīng)綜合進(jìn)行分析。

總之，提高患者的生存時(shí)間是腫瘤治療的最終目標(biāo)。宮頸鱗癌同步放化療療前腫瘤ADCmean更有助于短期預(yù)后的預(yù)測，可為臨床實(shí)施個(gè)體化治療和隨診提供有力支持和幫助。

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