余小多，林蒙，安菊生，黃曼妮，陳雁，歐陽漢，周純武

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅廣 大婦女的生命與健康。同步放化療是中晚期患者的首選治療方法，其療效與患者遠(yuǎn)期生存率密切相關(guān)［1-2］。腫瘤的放療敏感性是決定療效及預(yù)后的重要因素，其與腫瘤內(nèi)血供及氧含量密切相關(guān)。動態(tài)增強MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一種微創(chuàng)的MR 功能成像技術(shù)，通過組織時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）及數(shù)學(xué)模型進(jìn)行半定量及定量的計算，反映血流灌注特征，并間接反映組織缺血、乏氧情況。本研究對治療前宮頸鱗癌DCE-MRI半定量參數(shù)與同步放化療療效進(jìn)行分析，擬探討DCE-MRI對同步放化療敏感性的預(yù)測價值，為臨床個體化的精確治療提供新的依據(jù)。

材料與方法

1、研究對象

患者入組：2009年10月-2012年1月在我院行同步放化療、并于治療前、治療末（常規(guī)治療結(jié)束時）均行DCE-MRI的88例宮頸鱗癌患者。就診前均未做過任何腫瘤相關(guān)治療。年齡30～75歲，中位年齡57歲。治療前腫瘤最大徑為2.8～9.1cm，平均值為（4.9±1.5）cm。

所有病例均于MRI檢查前1周或檢查后行宮頸腫物活檢，病理結(jié)果均為鱗癌，其中高分化3例，中分化36例，低分化31例，因活檢組織太少未判斷分化者18例。

同步放化療：盆腔外加腔內(nèi)照射總劑量：治療末A點80～90Gy，B點55～60Gy。在盆腔外照射期間每周應(yīng)用順鉑40mg／m2化療一次。

2.MRI掃描及相關(guān)參數(shù)

MRI掃描：先行常規(guī)MRI平掃，無增強掃描禁忌癥者于平掃結(jié)束后立即或第2天行DCE-MRI。采用3.0T MR 掃描儀（Signa Excite HDx），8通道體部相控陣線圈?；颊邫z查前10min肌注丁溴東莨菪堿20mg，陰道內(nèi)放置陰道栓，仰臥位，掃描范圍包全盆腔。

DCE-MRI：經(jīng)手背靜脈穿刺，高壓注射器注入Gd-DTPA，劑量為0.2mmol／kg，注射流率為2ml／s。采用3D 矢狀面肝臟加速容積采集序列（liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA-XV），每期15s，每期40 層，共掃描15 期。MRI增強延遲掃描：采用LAVA-XV 序列，橫軸面及冠狀面掃描。

3.初診臨床分期及治療末腫瘤評價

MRI檢查由未知臨床結(jié)果的兩名影像診斷醫(yī)師（從事影像診斷工作分別為12年及28年）共同進(jìn)行評價。療前分期：按照2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）標(biāo)準(zhǔn)［3］，ⅠB2期7例，ⅡA 期1例，ⅡB 期54例，ⅢB期24例，ⅣB期2例。

治療末由影像、臨床查體及追隨3個月的臨床結(jié)果綜合判斷腫瘤殘存情況，由影像診斷科與婦瘤科醫(yī)師共同討論取得一致意見。按照治療末腫瘤緩解情況，參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）［4］將本組病例分為完全緩解（complete regression，CR）組（共56例）及部分緩解（partial regression，PR）組（共32例）。

4.數(shù)據(jù)后處理

將所有動態(tài)增強掃描數(shù)據(jù)輸入ADW4.4工作站，采用Functool軟件進(jìn)行分析。

ROI勾畫：于腫瘤最大矢狀面勾畫整個腫瘤范圍作為腫瘤ROI，治療末如腫瘤完全消失則放置在原腫瘤區(qū)域的宮頸基質(zhì)內(nèi)。肌層ROI放置在宮底部（圓形或橢圓形，面積為30～50mm2），避開局部平滑肌瘤及腺肌癥，如無法避開則放置在鄰近正常肌層。

TIC：根據(jù)峰值及延遲期信號下降情況，參考文獻(xiàn)［5-6］提出的曲線分類方法，分為4型：Ⅰ型（速升速降型），動脈期（注射對比劑后1min內(nèi)）達(dá)峰，靜脈期及延遲期對比劑迅速流出，廓清率≥10%；Ⅱ型（速升平臺型），動脈期達(dá)峰，靜脈期及延遲期對比劑緩慢流出，廓清率＜10%；Ⅲ型（緩升平臺型），靜脈期或延遲期達(dá)峰，其后對比劑緩慢流出；Ⅳ型（持續(xù)上升型），漸進(jìn)性持續(xù)強化，掃描時相內(nèi)無明確峰值。

DCE-MRI半定量參數(shù)：軟件自動得出正性增強積分（positive enhancement integral，PEI）、最大上升斜率（maximum slope of increase，MSI）、最大下降斜率（maximum slope of decrease，MSD）、信號增強比率（signal enhancement ratio，SER）（選取動脈期15s、30s、45s及60s的SER 及最大SER）、達(dá)峰時間（time to peak，TTP）。

基于不同年齡、血管狀態(tài)導(dǎo)致的個體血流灌注的差異，本研究采用最大矢狀面宮體肌層作為參考，計算以上參數(shù)的相對比值，如相對正性增強積分（rPEI＝腫瘤PEI／肌層PEI），依此類推得到相對最大上升斜率（rMSI）、相對最大下降斜率（rMSD）及相對信號增強比率（rSER）。由于宮體肌層TIC 幾乎均表現(xiàn)為持續(xù)上升型，TTP為最后一期（225s），腫瘤TTP的相對值與絕對值的意義相同，所以腫瘤TTP采用絕對值進(jìn)行分析。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。首先采用Kolmogorov-Smirnov Test對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗。其中rMSI數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗分析，其他參數(shù)均不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U 法分析。對有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析。P＜0.05、雙側(cè)α＝0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療前MRI表現(xiàn)

治療前DCE-MRI動脈期信號略高于或等于子宮肌層，至延遲期大部分信號低于子宮肌層（n＝86）、少部分信號與子宮肌層相仿（n＝2）。

2.治療末腫瘤情況

PR 組：殘留腫瘤DCE-MRI動脈期明顯強化，延遲期信號低于肌層者15例；動脈期強化不明顯，延遲期信號明顯低于肌層者17例。

CR 組：原腫瘤所在區(qū)域DCE-MRI動脈期均未見明確強化，延遲期與肌層信號相仿。

3.DCE-MRI半定量參數(shù)對療效的預(yù)測

CR 組及PR 組治療前腫瘤TIC 類型。CR 組：Ⅰ型（速升速降型）21例，Ⅱ型（速升平臺型）30例，Ⅲ型（緩升平臺型）5 例，Ⅳ型（持續(xù)上升型）0 例。PR 組：Ⅰ型（速升速降型）7例，Ⅱ型（速升平臺型）17例，Ⅲ型（緩升平臺型）7例，Ⅳ型（持續(xù)上升型）1例。

CR 組（圖1）及PR 組（圖2）治療前腫瘤DCEMRI半定量參數(shù)及比較如表1。

結(jié)果顯示：CR組治療前腫瘤的rPEI、rMSI、rSER15、rSER30及rSER45均高于PR 組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為＜0.001、＜0.001、0.045、＜0.001及＜0.001）。

表1 CR及PR組治療前腫瘤半定量參數(shù)及組間比較

ROC曲線分析顯示：以治療前rPEI≤0.84預(yù)測腫瘤放療后殘存，其敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷符合率分別為75.0%、69.6%、58.5%、83.0%及71.6%，AUC為0.785（P＜0.001，圖3）。

圖1 女，59歲，不規(guī)則陰道出血1年，低分化鱗癌，F(xiàn)IGO 分期為ⅢB期，治療末腫瘤CR。a）治療前矢狀面DCE-MRI動脈期腫瘤最大層面示宮頸部不規(guī)則較大腫塊（箭），明顯強化，侵犯宮頸基質(zhì)全層，向下侵犯陰道上段，向上侵犯宮體下段；b）PEI圖示rPEI＝1.35；c）治療前腫瘤TIC示腫瘤呈緩升平臺型（曲線1），肌層呈持續(xù)上升型（曲線2），rSER15＝10.0，rSER30＝5.79，rSER45＝1.40，各參數(shù)值較高；d）治療末矢狀面DCE-MRI延遲期正中層面示宮頸腫物完全消退，局部基質(zhì)信號均勻，信號與肌層相仿。

討 論

影響宮頸癌同步放化療療效的主要因素包括腫瘤大小、放療敏感性、照射方式、臨床分期等。其中，腫瘤的放療敏感性是決定療效及預(yù)后的重要因素。而腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性與腫瘤內(nèi)血供及氧含量密切相關(guān)，乏血供的腫瘤組織較易繼發(fā)缺血、壞死等改變，組織內(nèi)氧含量較低，易出現(xiàn)放療抗拒，而血供豐富的腫瘤組織氧含量較高，對放射治療更為敏感。對放療敏感性的準(zhǔn)確預(yù)測，可以為腫瘤患者的個體化治療方案提供有價值的信息，如對放療不敏感的腫瘤，可采用藥物增敏或增加放療劑量，而對放療敏感的腫瘤可減低放射劑量，以盡可能地保護(hù)周圍器官及功能。

評估腫瘤乏氧狀態(tài)是預(yù)測其放療敏感性的主要手段［7-8］。與其他方法相比，采用DCE-MRI、DWI、MRS、PET 或PET／CT等影像學(xué)方法具有技術(shù)成熟，操作簡便、損傷小，重復(fù)性好的優(yōu)勢，而其中DCE-MRI參數(shù)與腫瘤的氧分壓的關(guān)系更為明確。有學(xué)者［9-10］的研究表明DCE-MRI的最大相對信號強度與平均氧分壓呈正相關(guān)（r＝0.72，P＜0.001），與乏氧細(xì)胞比例（pO2＜5mmHg）呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.77，P＜0.0001）。因此，DCE-MRI能夠反映血流灌注及組織氧合狀態(tài)，進(jìn)而評估腫瘤對放化療敏感性并預(yù)測療效。

目前，采用DCE-MRI對宮頸癌同步放化療療效預(yù)測研究多為小樣本病例研究，所采用的血流灌注參數(shù)及結(jié)果亦不完全一致。Yamashita等［11］對放療的宮頸癌的研究顯示動脈期顯示強化明顯的區(qū)域?qū)Ψ暖煾鼮槊舾?。Zahra等［12］研究顯示宮頸癌治療前的半定量參數(shù)包括達(dá)峰時間、平均斜率、最大強化斜率以及廓清率能夠為腫瘤放療療效的預(yù)測提供有價值的信息。而曹崑等［13］的研究結(jié)果顯示：不均勻強化的宮頸腫瘤組織中低強化區(qū)的PEI值在放療后腫瘤殘留組和無殘留組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中無殘留組的PEI值顯著高于有殘留組；另外，宮頸癌治療前高強化區(qū)MSI與治療后腫瘤體積消退率呈負(fù)相關(guān)性（r＝-0.723）。而Boss等［14］的研究結(jié)果顯示初始強化時間延長、達(dá)峰較緩的腫瘤其放療效果越好。對于既往研究結(jié)果的差異，其原因尚不十分清楚，有待于大樣本進(jìn)一步研究。

腫瘤組織具有不均質(zhì)性生長的特點，其內(nèi)部可由不同分化程度的腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)、血管等成分組成，可繼發(fā)出血、壞死、囊變等改變，因此腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的血流灌注特征可能存在較大差異。Yamashita等［11］分別對26例宮頸癌的手術(shù)病理對照研究顯示，動態(tài)增強顯示強化明顯的區(qū)域，提示局部血供豐富，微循環(huán)灌注較高，含氧量豐富、病理上主要由豐富的癌細(xì)胞構(gòu)成，而灌注低的區(qū)域病理上為纖維組織內(nèi)散在癌細(xì)胞構(gòu)成。本研究以最大矢狀面的整個腫瘤范圍勾畫ROI，獲得DCE-MRI半定量參數(shù)能夠反映腫瘤血流灌注的平均特征，其結(jié)果顯示CR 組治療前腫瘤的rPEI、rMSI、rSER15、rSER30、rSER45均高于PR 組，提示治療前腫瘤的DCE-MRI半定量參數(shù)可以預(yù)測最終同步放化療的療效。同時，本研究對以上存在統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示治療前腫瘤rPEI預(yù)測價值最高，其AUC為0.785。

PEI：代表掃描總時相內(nèi)TIC下面積總和，反映微血管的相對血容量。本研究88例患者中，CR 組的治療前rPEI明顯高于PR 組，提示腫瘤PEI越高，其血容量越豐富，含氧量高，對放療更敏感，療效越好。

MSI：是上升最陡峭段的斜率，代表微血管血液流入速度的快慢，是反映血流量的直接指標(biāo)。微血管越豐富，流速越快，MSI值越高。本組研究中，CR 組的治療前rMSI明顯高于PR 組，提示腫瘤MSI越高意味著微血管血液流入速度越快，反映血流越豐富，腫瘤氧含量越高，放療敏感性相應(yīng)也高。

SER：是增強后某一時間點的相對增強率。本研究選擇15～60s之間4個時相的SER，主要反映動脈期的微血管血容量。本組研究顯示CR 組治療前rSER15、rSER30、rSER45均不同程度地高于PR 組，提示腫瘤動脈期的相對增強比率越高，動脈期血供越豐富，含氧區(qū)比例高，放療敏感性越高，療效越好。

本研究存在以下不足：首先，本研究療效評價以治療結(jié)束時MRI診斷及臨床查體為主，未進(jìn)行病理學(xué)檢查；其次，由于隨診觀察時間較短，對于DCE-MRI與宮頸鱗癌放化療長期療效和預(yù)后的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究；最后，本研究僅對DCE-MRI半定量參數(shù)與宮頸鱗癌放化療療效進(jìn)行分析，未考慮其他臨床相關(guān)因素對結(jié)果的影響。

乏氧決定放療療效。DCE-MRI可反映血流灌注，間接反映腫瘤氧含量，通過治療前半定量參數(shù)及治療中的變化情況，在一定程度上可預(yù)測腫瘤同步放化療結(jié)束時的療效，有助于臨床對腫瘤療效提前預(yù)判及實施腫瘤個體化的精確治療。

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