車武 全洪波 袁唯 曹露 李熙雷 姜允琦 周曉崗 董健

神經(jīng)妥樂平聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子對腰椎間盤突出癥術(shù)后神經(jīng)癥狀的影響

車武 全洪波 袁唯 曹露 李熙雷 姜允琦 周曉崗 董健

目的觀察神經(jīng)妥樂平聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子對腰椎間盤突出癥術(shù)后殘留下肢神經(jīng)癥狀的治療作用。方法選擇 2011 年 5 月至 2013 年 5 月于本院骨科就診的患者，按入組標(biāo)準(zhǔn)共有 47 例腰椎間盤突出癥術(shù)后殘留神經(jīng)癥狀的患者 ( 術(shù)后 4 周，VAS ≥50 分 ) 入組。分為聯(lián)合用藥組 25 例和對照組 22 例。聯(lián)合用藥組使用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合神經(jīng)妥樂平，對照組則僅用鼠神經(jīng)生長因子。兩組均在治療前后分別記錄癥狀及體征，采用視覺模擬評分法 ( visual analogue scale，VAS ) 及功能障礙指數(shù) ( oswestry disability index，ODI ) 評分進行評定，并按治療后癥狀改善情況計算總有效率。結(jié)果治療 14 天與治療 3 個月時兩組間的 VAS 及 ODI 評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ( P＜0.05 )。治療 14 天時兩組的總有效率在 64.0% 和 4 5.5%，( P＜0.05 ) 差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療 3 個月時兩組的總有效率在 72% 和 50%，( P＜0.05 ) 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)妥樂平和鼠神經(jīng)生長因子對腰椎間盤突出癥術(shù)后殘留下肢神經(jīng)癥狀有較好的緩解作用。

神經(jīng)生長因子；椎間盤移位；腰椎；治療結(jié)果；神經(jīng)妥樂平

腰椎間盤突出癥術(shù)后殘留神經(jīng)癥狀的性質(zhì)為神經(jīng)病理性疼痛。其發(fā)病原因包括：術(shù)前機械性壓迫對神經(jīng)造成不可逆性損傷、術(shù)中對神經(jīng)侵?jǐn)_、術(shù)后神經(jīng)根水腫、神經(jīng)脫髓鞘改變、硬膜外血腫及瘢痕形成壓迫神經(jīng)、減壓不徹底、脊柱力線異常、化學(xué)遞質(zhì)刺激、免疫源性原因等[1]。目前臨床多應(yīng)用激素、神經(jīng)修復(fù)、局部封閉、中醫(yī)中藥等方法對患者進行治療。本研究旨在探討經(jīng)妥樂平聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子在腰椎間盤突出癥術(shù)后神經(jīng)癥狀殘留患者的治療作用。

資料與方法

一、一般資料

選擇 2011 年 5 月至 2013 年 5 月于本院骨科就診的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜45 歲；患腰椎間盤突出癥，CT 和 ( 或 ) MRI 影像學(xué)檢查證實，經(jīng)臥床及骨盆牽引保守治療無效，手術(shù)方法均為椎板開窗、神經(jīng)根探查、單純髓核摘除術(shù)；術(shù)后麻醉清醒后除傷口疼痛外，術(shù)前下肢疼痛癥狀未完全消失，或出現(xiàn)新發(fā)下肢神經(jīng)癥狀；VAS 評分≥50 分 ( 百分制 )；由患者本人提供信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后傷口感染；手術(shù)節(jié)段錯誤；血管病變；自身免疫性疾病；視聽覺缺陷和 ( 或 ) 語言交流障礙影響診斷、病情評估及檢測的患者。共入選 47 例，其中男 20 例，女27 例；腰椎 CT 檢查及 MRI 檢查示椎間盤突出位于L4～5者 28 例，L5～S1者 19 例。年齡 22～52 歲，平均 ( 35.5±12.7 ) 歲；分成聯(lián)合用藥組和對照組，聯(lián)合用藥組 25 例，對照組 22 例，兩組患者的性別、年齡、病程、突出節(jié)段等信息差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、治療方法

對照組注射用鼠神經(jīng)生長因子 30 μg ( 商品名“蘇肽生”，由舒泰神 ( 北京 ) 生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，每支含鼠神經(jīng)生長因子 30 μg，用滅菌注射用水2 ml 溶解后肌肉注射 )，每日 1 次，療程 14 天；聯(lián)合用藥組在給予鼠神經(jīng)生長因子 30 μg 基礎(chǔ)上，應(yīng)用神經(jīng)妥樂平 ( 由日本臟器制藥株式會社生產(chǎn)，每支3 ml，含牛痘疫苗致炎兔皮提取物 3.6 個神經(jīng)妥樂平單位 ) 肌肉注射，每日 1 次，療程 14 天。

三、評估方法

對患者治療前、治療開始后 14 天及治療開始后3 個月應(yīng)用視覺模擬評分法 ( visual analogue scale，VAS )、功能障礙指數(shù) ( oswestry disability index， ODI ) 進行評估。

治療效果評估：分為治愈、顯效、有效、無效，共4 級，治愈：癥狀體征完全消失，能長久步行，恢復(fù)日常工作；顯效：偶有腰腿痛，不影響日常生活工作，或 VAS 改善＞50%，有效：癥狀和體征部分消失，或 VAS 改善 25%～50% ( 含 50% )；無效：治療后癥狀和體征無明顯改善或 VAS 改善≤25%。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 11.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料采用±s 表示，采用 t 檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，采用 χ2檢驗。對同一組患者治療前、后各時間點各項指標(biāo)的比較采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用 LSD-t 檢驗，以 P＜0.05為 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者療效比較

治療開始后 14 天時兩組的總有效率在 64.0% 和45.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ( P＜0.05 )；治療后 3 個月時兩組的總有效率在 72% 和 50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ( P＜0.05 )。

二、兩組患者治療前后 VAS 評分比較 ( 表1 )

聯(lián)合用藥組和對照組的下肢疼痛 VAS 值由61.5、60.3 降至治療開始后 14 天的 22.1 和 39.4 ( P＜0.01 )；治療開始后 3 個月降至 11.2 和 25.6 ( P＜0.01 )。

三、兩組患者治療前后 ODI 評分比較 ( 表2 )

聯(lián)合用藥組和對照組的功能障礙評分 ODI 由41.8、40.2 降至治療開始后 14 天的 12.6 和 23.1 ( P＜0.01 )；治療開始后 3 個月降至 10.14 和 18.19( P＜0.01 )。

表1 兩組患者治療前后 VAS 評分比較 (±s )Tab.1 Comparison of the VAS scores between the 2 groups before and after the treatment (±s )

表1 兩組患者治療前后 VAS 評分比較 (±s )Tab.1 Comparison of the VAS scores between the 2 groups before and after the treatment (±s )

組別 治療前 治療 14 天 治療 3 個月 F 值 P 值聯(lián)合用藥組 61.5±11.2 22.1±10.9 11.2±4.5 7.78 ＜0.05對照組 60.3±10.1 39.4±13.0 25.6±6.5 6.56 ＜0.05 t 值 1.58 5.58 6.62 P 值 ＝0.703 ＜0.01 ＜0.01

表2 兩組患者治療前后ODI評分比較 (±s )Tab.2 Comparison of the ODI scores between the 2 groups before and after the treatment (±s )

表2 兩組患者治療前后ODI評分比較 (±s )Tab.2 Comparison of the ODI scores between the 2 groups before and after the treatment (±s )

組別 治療前 治療 14 天 治療 3 個月 F 值 P 值聯(lián)合用藥組 41.8±4.8 12.6±5.5 10.1±4.2 5.52 ＜0.05對照組 40.2±4.3 23.1±6.5 18.2±6.0 3.69 ＜0.05 t 值 1.40 6.25 5.53 P 值 ＝0.232 ＜0.01 ＜0.01

四、不良反應(yīng)

治療過程中，20 例 ( 占 42.6% ) 鼠神經(jīng)生長因子肌肉注射處有一過性疼痛；此外，治療結(jié)束后常規(guī)進行血、尿常規(guī)和肝腎功能檢查，未發(fā)現(xiàn)有異常結(jié)果，說明短期使用神經(jīng)妥樂平和鼠神經(jīng)生長因子是安全的。

討 論

腰椎間盤突出癥術(shù)后部分患者有殘余神經(jīng)癥狀，其發(fā)生率在 10%～30%[2]。成因有以下解釋：術(shù)前突出椎間盤對神經(jīng)根的機械性壓迫，可引起神經(jīng)根的一系列病理變化；術(shù)中創(chuàng)傷、出血，術(shù)后血腫機化導(dǎo)致神經(jīng)根及硬脊膜粘連，均可引起腰椎間盤術(shù)后神經(jīng)殘留癥狀發(fā)生；再者，纖維化病變、創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)可對神經(jīng)根產(chǎn)生機械或化學(xué)刺激。當(dāng)手術(shù)后機械性刺激停止，神經(jīng)沖動隨之消失；而組織損傷和炎癥所釋放的多種遞質(zhì)，使神經(jīng)根纖維末梢感受器致敏，甚至發(fā)生持久的興奮電位，繼續(xù)引起疼痛。目前臨床上針對腰椎間盤突出癥術(shù)后殘留神經(jīng)癥狀的患者多給予全身應(yīng)用皮質(zhì)激素、神經(jīng)營養(yǎng)藥物及局部封閉治療，但因為全身應(yīng)用皮質(zhì)激素的副作用和局部封閉治療效果的不確定，使得神經(jīng)營養(yǎng)藥物成為臨床相應(yīng)治療的主體。

神經(jīng)妥樂平 ( neurotropin，NTP ) 是將牛痘病毒疫苗注接種到家兔皮膚，從其免疫炎性組織中提取精制而成的一種非蛋白小分子生物活性物質(zhì)。在日本神經(jīng)妥樂平已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于慢性疼痛性疾病的治療[3]。神經(jīng)妥樂平可激活下行性疼痛抑制系統(tǒng)，是由于其增強了去甲腎上腺素能 ( α2 受體 ) 和 5- 羥色胺能系統(tǒng)對疼痛下行抑制通路的作用[4]。神經(jīng)妥樂平亦可恢復(fù)神經(jīng)突觸傳遞功能，復(fù)活 Na+-K+-ATP酶活性，保護缺氧狀態(tài)下的神經(jīng)元，改善病損神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進雪旺氏細(xì)胞增殖[5-6]。并且神經(jīng)妥樂平通過對免疫器官結(jié)構(gòu)的修復(fù)實現(xiàn)其調(diào)節(jié)免疫功能的作用[7]。張西峰等[2]報道應(yīng)用神經(jīng)妥樂平治療腰椎間盤突出癥術(shù)后殘余神經(jīng)癥狀的臨床觀察，在術(shù)后 28 天，治療組對疼痛、麻木的有效率明顯高于安慰劑組。

腰椎間盤手術(shù)后的神經(jīng)元胞體需維持生長狀態(tài)，然后是再生的軸突延長通過損傷區(qū)，最后是軸突尋找靶器官和建立新突觸。史福東等認(rèn)為，神經(jīng)營養(yǎng)因子具有明顯的神經(jīng)再生修復(fù)作用[8]。研究表明神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)組織再生過程中的重要影響因素，對神經(jīng)再生速度及走行具有顯著調(diào)控作用[9]。神經(jīng)生長因子即其中最早被發(fā)現(xiàn)的一種。它是具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促進突起生長的雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子。Garcia 等[10]研究發(fā)現(xiàn)脊髓神經(jīng)元胞體及神經(jīng)纖維上廣泛分布有該因子的效應(yīng)細(xì)胞膜高親合力受體 ( HNGFR )。神經(jīng)生長因子與其相結(jié)合后，從而啟動生物學(xué)效應(yīng)。動物實驗表明，NGF 能夠減輕炎癥反應(yīng)，保護損傷的神經(jīng)細(xì)胞，促進軸突再生[11]。在修復(fù)周圍神經(jīng)損傷時，補充外源性的 NGF，可以提高周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)效果[12-14]。有研究表明鼠神經(jīng)生長因子可改善腰椎間盤突出癥術(shù)后患者神經(jīng)功能，并且無明顯毒副作用[15]。

本研究嘗試應(yīng)用神經(jīng)妥樂平聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合治療腰椎間盤突出癥術(shù)后神經(jīng)殘留癥狀，聯(lián)合用藥組、對照組隨訪 3 個月時總有效率分別為72% 和 50%，均表明鼠神經(jīng)生長因子單用或聯(lián)合應(yīng)用可有效改善腰椎間盤突出癥術(shù)后神經(jīng)殘留癥狀如疼痛，并可有效改善患者生活、活動功能。而在聯(lián)合用藥組中，痊愈率、顯效率均明顯高于對照組，這提示聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)妥樂平和鼠神經(jīng)生長因子治療腰椎間盤突出癥術(shù)后神經(jīng)殘留癥狀優(yōu)于鼠神經(jīng)生長因子的單藥使用。

本研究結(jié)果顯示，單獨應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療腰椎間盤突出癥術(shù)后神經(jīng)殘留癥狀患者需更長時間。而聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)妥樂平可縮短療程并明顯提高療效。

研究中聯(lián)合神經(jīng)妥樂平和鼠神經(jīng)生長因子治療過程中未曾發(fā)現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡、皮疹、胃部不適、口干、頭暈等不良反應(yīng)，無明顯過敏反應(yīng)發(fā)生，這與其他學(xué)者的報道一致[16-17]。

綜上所述，本研究得出以下結(jié)論：神經(jīng)妥樂平聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療腰椎間盤突出癥術(shù)后神經(jīng)癥狀殘留可有效改善患者疼痛癥狀，提高患者活動能力，從而改善生活質(zhì)量，并且可縮短恢復(fù)過程。因本研究樣本量較小，結(jié)論仍需大樣本多中心研究加以證實。

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( 本文編輯：馬超 )

第三屆國際康復(fù)醫(yī)學(xué)工程會議征文通知

為了適應(yīng)及促進我國康復(fù)事業(yè)的發(fā)展，由上海交通大學(xué)和國家康復(fù)輔具研究中心主辦，上海交通大學(xué)康復(fù)工程研究所承辦的第三屆國際康復(fù)醫(yī)學(xué)工程會議 ( International Conference of Rehabilitation Medical Engineering ) 將于 2014年 5 月 24～26 日在上海世博展覽館舉辦。大會名譽主席由戴戎院士和國際著名康復(fù)醫(yī)學(xué)專家 Zev Rymer 醫(yī)師擔(dān)任。會議期待建立一個全國性產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用管的綜合性技術(shù)交流平臺，力求開成一個具有國際影響力的高水平、綜合性康復(fù)醫(yī)學(xué)工程會議。

即日起對外征文，征文范圍 ( 包括但不限于 )：假肢與矯形器技術(shù)，生物力學(xué)與步態(tài)分析，腦機接口技術(shù)，輪椅技術(shù)、交通無障礙技術(shù)，計算機無障礙技術(shù)，機器人康復(fù)技術(shù)、虛擬現(xiàn)實康復(fù)技術(shù)，家庭護理與監(jiān)控系統(tǒng)，功能性電刺激，電生理信號檢測與分析，可穿戴傳感與刺激康復(fù)系統(tǒng)，運動檢測與分析、運動康復(fù)，神經(jīng)系統(tǒng)及康復(fù)，視覺聽覺康復(fù)、神經(jīng)康復(fù)，人工假體與置換技術(shù)，中國傳統(tǒng)康復(fù)治療方法，老年康復(fù)、護理與監(jiān)測，關(guān)節(jié)外科與肌骨康復(fù)等。

聯(lián)系人：劉倩

電話：021-62933026，13918611971

E-mail：CRME@sjtu.edu.cn

詳見會議網(wǎng)站：http://med-x.sjtu.edu.cn

Effects of neurotropin combined with mouse nerve growth factors on neurological symptoms after the operation of lumbar disc herniation

CHE Wu, QUAN Hong-bo, YUAN Wei, CAO Lu, LI Xi-lei, JIANG Yun-qi, ZHOU Xiaogang, DONG Jian. Department of Orthopedics, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200032, PRC

ObjectiveTo observe the therapeutic effects of neurotropin combined with mouse nerve growth factors for residual neurological symptoms in the lower extremities after the operation of lumbar disc herniation.MethodsFrom May 2011 to May 2013, 47 patients with residual neurological symptoms at 4 weeks after the operation of lumbar disc herniation were studied according to the inclusion criteria, and their Visual Analogue Scale ( VAS ) scores were more than 50 points. The total effective rate was obtained according to the improved symptoms after the treatment. All the patients were divided into 2 groups, including the combination group ( n=25 ) and the control group ( n=22 ). In the combination group, mouse nerve growth factors combined with neurotropin were used, while in the control group only mouse nerve growth factors were used. The symptoms and signs in both groups were respectively recorded before and after the treatment, and the VAS and Oswestry Disability Index ( ODI ) were used in the evaluation.ResultsThe differences in the VAS and ODI scores between the 2 groups were statistically signifcant at the 14th day and 3rd month after the start of the treatment ( P＜0.05 ). The total effective rates of the 2 groups were 64.0% and 45.5% respectively at the 14th day after the start of the treatment, and the differences were statistically signifcant ( P＜0.05 ). The total effective rates were 72% and 50% respectively at the 3rd month after the treatment, and the differences were statistically signifcant ( P＜0.05 ).ConclusionsThe mitigative effect is better under the combined application of neurotropin and mouse nerve growth factors in the treatment of residual neurological symptoms in the lower extremities after the operation of lumbar disc herniation.

Nerve growth factor; Intervertebral disc displacement; Lumbar vertebrae; Treatment outcome; Neurotropin

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.04.005

R683.2

上海市醫(yī)學(xué)重點項目 ( 09411953800 )；上海市醫(yī)學(xué)重點項目 ( 12411951300 )；上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”基礎(chǔ)研究領(lǐng)域重點項目 ( 12JC1402600 )

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科 ( 車武，袁唯，曹露，李熙雷，姜允琦，周曉崗，董健 )；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 ( 分部 ) 內(nèi)科 ( 全洪波 )

董健，Email: doctor_dong@126.com

2014-02-27 )