張加強

(天津市安寧醫(yī)院,天津 300300)

抗精神病藥所致青少兒高催乳素血癥*

張加強

(天津市安寧醫(yī)院,天津 300300)

兒童和青少年精神障礙越來越引起社會重視，抗精神病藥在青少兒中的運用在迅速增加，抗精神病藥物所致的青少兒高催乳素血癥被關注。由于青少兒正處于成長發(fā)育中，其高催乳素血癥及危害有一定的特殊性。本文對抗精神病藥所致兒童和青少年高催乳素血癥的發(fā)生狀況、癥狀特征、相關的抗精神病藥物及其治療進行概述，以服務于臨床，并希望能啟示今后對該問題進一步的研究。

抗精神病藥，高催乳素血癥，青少兒

抗精神病藥，尤其是非典型抗精神病藥用于青少兒時對內分泌有明顯的副作用，包括體重增加、相關的代謝危險因素和高催乳素血癥(HP)。在成人中，大多數(shù)HP患者在停藥、換藥或減量后可恢復，損害主要表現(xiàn)在足劑量的治療階段[1]。而長期升高的催乳素( PRL)水平可遏制兒童成長與發(fā)育，導致青春期延長或縮短青春期[2]，還可能導致患兒骨質的發(fā)育達不到正常骨密度，增加骨折發(fā)生的風險。也因此，抗精神病藥所致高催乳素血癥對于青少兒的危害已得到一定的關注，但相關研究卻較少，國內的研究幾乎是空白。

1 概念

高催乳素血癥是由于促性腺激素釋放素的抑制所致的低促性腺素性功能減退癥。催乳素產生于下丘腦的結節(jié)漏斗部神經原，從神經尾端釋放，通過垂體循環(huán)到腦垂體，由腦垂體前葉催乳素細胞分泌，其分泌主要被多巴胺抑制，泌乳瘤細胞上有多巴胺D2受體，抑制泌乳素基因轉錄?？咕癫∷幈徽J為通過多巴胺D2阻滯而不抑制催乳素分泌，5-HT則通過5-HT1A和 5-HT2受體刺激催乳素分泌。

PRL以脈動方式分泌，每日13～14個高峰，有明顯的生理節(jié)奏的變化，分泌規(guī)律是夜間比白天高，入睡后逐漸升高，最大分泌量在睡后4h，醒后逐漸下降，最低分泌量在醒后6 h，男性均值為9.5 μg/L，女性為13.5 μg/L。一般兒童研究中規(guī)定正常的泌乳素水平在5～20 ng/ml之間變化，成人則在5～25 ng/ml之間。兩次血PRL水平超過20 ng/ml即被定義為HP。飲食、過度疲勞、胸外科疾病或創(chuàng)傷、腎病等外在應激因素也會導致泌乳素水平升高，但通常泌乳素水平<50 ng/ml，且在1-2h內突然發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，癲癇、高熱驚厥、非癲癇性發(fā)作疾病患兒血PRL水平均高于正?；純海咚讲惶黠@，均不超過20 ng/ml，機制不明。研究者認為可能這些疾病作為一種刺激因素致PRL水平升高[3, 4]。國內對142例首發(fā)未用藥的精神分裂癥患者對照研究血清PRL水平，發(fā)現(xiàn)患者PRL水平明顯高于正常對照，且男女患者都遠超出了試驗所設置的正常參考值范圍[5]。由于多巴胺調節(jié)性抑制催乳素的釋放，血清催乳素可作為評價多巴胺活動的指標，因此推測患者存在多巴胺抑制功能下降，從而導致血清PRL水平增高，提示首發(fā)精神分裂癥患者存在下丘腦-垂體-性腺軸的功能紊亂。而國外學者對此種情況的解釋更傾向于應激機制，認為患者首發(fā)疾病，肌體沒有適應這種病態(tài)體驗，被精神癥狀困擾，因而是一種應激狀態(tài)，而當肌體處于應激狀態(tài)時，肌體內血清PRL水平會增高[6,7]，該成人研究可為青少兒群體提供參考。

上述研究說明了HP的復雜性。另外，婦女在懷孕期間，PRL水平可達200 μg/L，在哺乳期可達300 μg/L。結合上述研究結果可推測，由于肌體的不成熟狀態(tài)，青少兒PRL水平的波動幅度可能低于成人，故其表達可能會有與成人不一樣的特征。

2 發(fā)生狀況

作為一種應激現(xiàn)象，抗精神病藥與血清催乳素濃度的緩慢升高相聯(lián)系。第一代抗精神病藥治療開始后數(shù)分鐘到數(shù)小時，催乳素水平升高就能被檢測到，在治療劑量幾周后水平升高10倍。一般在停止用藥后204 d降到正常，但也可能只持續(xù)3周即降到正常水平[8]。2004年Pappagallo M等[9]報告：用第一、第二代抗精神病藥治療的276例精神障礙青少兒中，49例催乳素水平升高。 有研究發(fā)現(xiàn)35例9～19歲的患者中用氯氮平者未發(fā)生PRL水平升高，而10例使用氟哌啶醇患者中的9例、10例使用奧氮平患者中的7例均患HP。另一項研究中，11例4～17歲的門診病人用利培酮治療，9例患HP，并且其中1例出現(xiàn)閉經，一例有男性患者出現(xiàn)女性型乳房。

3 臨床癥狀

比起病理性HP，抗精神病藥所致HP癥狀往往不嚴重，甚至沒有癥狀，在一項對21例HP兒童的調查研究中， 4例患兒接受了抗精神病藥治療，其中2例患兒沒有癥狀，另2例女性患者出現(xiàn)月經不規(guī)則，在停用抗精神病藥后，2例患兒的PRL降至正常水平，其余2例，1例高PRL水平和癥狀仍持續(xù)，另1例發(fā)現(xiàn)有微泌乳素瘤；其他17例病理性HP，包括垂體瘤、先天HP等患者中，只有一人沒有癥狀，其余頻發(fā)閉經、乳漏、身材矮小、肥胖、男子女性型乳房，頭疼、視力受損等[10]。

Roke Y等[11]發(fā)現(xiàn)，因抗精神病藥誘發(fā)的HP青少兒中，4.8%出現(xiàn)癥狀，主要有男子女性乳房、乳漏或月經不規(guī)則。但該作者認為這個結果可能低于實際情況，因為一般青少年的男子女性乳房和月經不規(guī)律問題漏報的可能性較大。

可以看到，青少兒HP癥狀表達并不明顯，但Fideleff HL等[12]認為，比起成人，青少兒HP的癥狀也許并不明顯，但對青少兒的影響關鍵之處是潛在的，誘發(fā)低性腺促素癥狀態(tài)可影響患兒的青春期發(fā)育和推遲臨界峰骨的形成。

利培酮由于同時是5HT2A和多巴胺D2受體的拮抗劑，是誘發(fā)HP發(fā)生率最高的抗精神病藥物之一，而所致HP的癥狀也最為明顯[13]。Madhusoodanan S等[14]研究了3例利培酮誘發(fā)HP的男青少年，其中2例出現(xiàn)癥狀，一例男子女性型乳房，在換用奧氮平后癥狀消失并且沒有再發(fā)。另1例出現(xiàn)有乳漏的男子女性型乳房，當換用氯氮平后，癥狀消失；當處于HP狀態(tài)時，患者催乳素水平分別是58、46和55 μg/L，換藥后分別降到2、2.5和5.3 μg/L。Holzer L等[15]調查了10例利培酮誘發(fā)的HP青少兒，發(fā)現(xiàn)其中3例男孩出現(xiàn)男子女性型乳房，2例女孩出現(xiàn)乳漏，其余5人沒有癥狀?？梢?，利培酮所致HP較為嚴重。

對于精神發(fā)育遲滯青少兒，一項研究調查了16例伴有破壞性行為13～17歲的患者，用奧氮平治療8周，血清PRL水平有明顯升高，但沒有任何HP的癥狀[16]。一個回顧性的研究中，529例伴有行為問題和其他破壞性行為障礙的精神發(fā)育遲滯患者，年齡5～15歲，用利培酮治療，短期治療時副反應小，長期治療中副反應更少，僅2.2%有男子女性型乳房、閉經、乳漏[17]?？煽吹骄癜l(fā)育遲滯患者性腺軸對刺激反應較遲鈍。但也有學者把這歸于對行為問題治療所用藥物劑量比對精神障礙治療低，并且很快降低劑量[18]。

抗精神病藥還可導致患者骨密度降低，增高骨折危險。Calarge CA等[19]調查了83例7～17歲的男孩，其用利培酮治療平均3年，合并使用SSRIs,結果發(fā)現(xiàn)，41例出現(xiàn)HP，患者血清PRL水平和骨小梁BMD(骨密度)之間呈負相關，而腰椎脊柱的BMD與PRL水平無關，血清睪丸素濃度也沒有被HP影響。該作者認為HP對骨質流失有直接的影響。此外，低骨小梁BMD與運用SSRIs治療也有關系，但沒有發(fā)現(xiàn)SSRIs對催乳素濃度獨立的影響，推測SSRIs治療可能直接干預了骨質減低。研究者指出，如果這個影響是持續(xù)的，會造成令人不安的影響終身的結果，因為SSRIs和抗精神病藥廣泛地應用于兒童和青少年。

對于HP影響B(tài)MD的理論基礎，研究發(fā)現(xiàn)：在骨細胞上有PRL受體。動物研究顯示，HP可通過PRL受體激活磷酸肌醇3激酶通路，從而抑制堿性磷酸酶的活性，影響骨細胞生成，降低骨質密度[20]。普遍認為，青少兒HP，即便沒有癥狀出現(xiàn)，也會造成長期的骨量減少，對骨的形成是一個有害的影響，使其達不到骨質密度的最佳值，增長成年后骨折的發(fā)生和致殘的風險。

雖然沒有直接證據(jù)，但從上述內容可以看到，HP對青少兒軀體成長、性發(fā)育以及骨密度的影響有可能部分不可逆。同時，臨床與動物研究一致認為，作用于D2受體的抗精神病藥，像利培酮，可能有誘發(fā)腦垂體瘤的危險[13]。許多與高發(fā)病率和病死率的疾病有可能開始于青少兒時期，在生命的前20年累積所致。因此，專家建議，對于運用抗精神病藥的青少兒，須密切監(jiān)測血泌乳素濃度，注意HP癥狀的出現(xiàn)，不管有無癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)HP，需停用藥或換用較少引起HP的藥物。

4 藥物的選擇

為了降低HP對青少兒的危害，臨床用藥的選擇成了必須關注的重要問題,因此醫(yī)生需了解何種藥物易引起HP。對于成人的研究發(fā)現(xiàn)，在第二代抗精神病藥物中，使用利培酮的患者泌乳素水平增加最為明顯，使用氯氮平、奧氮平、喹硫平者泌乳素水平顯著增加，而使用阿立哌唑、齊拉西酮者泌乳素水平基本沒有改變[21]。對兒童的研究中，利培酮也是使PRL水平增高最為明顯的藥物。Saito E等[22]比較了奧氮平、喹硫平和利培酮三種藥物對兒童PRL水平的影響，發(fā)現(xiàn)利培酮所致PRL水平增高明顯高于前兩者；利培酮升高催乳素的濃度可以10.3倍于奧氮平[23]。

Roke Y等[24]總結了29家出版物關于抗精神病藥對青少兒PRL水平影響的文獻，發(fā)現(xiàn)氯氮平、齊拉西酮、喹硫平較少誘發(fā)HP，利培酮、奧氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特等均可誘發(fā)。HP的發(fā)生率分別為：氟哌啶醇90%，匹莫齊特80%，利培酮62%，奧氮平31%，喹硫平12%，其中利培酮、奧氮平和匹莫齊特會導致持續(xù)的升高。

5 高催乳素血癥的治療

藥物誘發(fā)的HP可以用多巴胺激動劑治療，象卡麥角林、溴隱亭等，但由于其可加重原有的精神癥狀或使疾病復發(fā)，一般不被運用于青少兒中。

抗精神病藥所致的PRL水平升高與所用藥物的劑量有關，是一種劑量依賴效應[25]，因此，多數(shù)情況下停藥、減少藥物用量或調換藥物即可降低PRL的水平。但在一些情況下面臨較困難的選擇。研究發(fā)現(xiàn)，青少年精神障礙用利培酮治療療效好于奎硫平，但易出現(xiàn)副反應，研究者建議這種情況下醫(yī)生和家屬都必須做出合適的決定，對于出現(xiàn)HP的患者，更適合用奎硫平[26]。

阿立哌唑，一個相對新的非典型抗精神病藥，幾乎不影響PRL的分泌，有時可降低PRL水平。國內研究發(fā)現(xiàn)，用阿立哌唑替換利培酮治療可降低HP患者的血清PRL水平，在替換治療1 周后，PRL即下降為2～8 ng/ml(男)或5～16 ng/ml(女)，之后繼續(xù)下降，第8 周時下降更明顯[27]。對于使用利培酮效果較好而單用阿立哌唑難以控制癥狀者，可小劑量加用阿立哌唑，5或10 mg/d都可能降低利培酮所致的體重增加和PRL水平升高，且可改善患者的陰性癥狀[28,29]。在精神藥理學上青少兒與成人相通處較多，可以借鑒成人的研究。臨床上近年來也較多地運用阿立哌唑，反響較好，成為青少兒精神科運用最多的抗精神病藥之一。

由于相關文獻資料很有限，難以展開并深入地去論述抗精神病藥所致兒童和青少年HP的獨特機理和特征，希望本文能引起大家對青少兒HP的關注，繼而進一步研究和探索。

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2014-03-06

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