王宏蕾，范 崢，郭桂明（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100010）

我院2003－2012年338例中藥不良反應(yīng)報(bào)告分析Δ

王宏蕾＊，范 崢，郭桂明#（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100010）

目的：了解中藥不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的原因及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：對(duì)338例ADR報(bào)告從患者情況、藥品分類、劑型、ADR發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重ADR、ADR累及器官和/或系統(tǒng)等多個(gè)方面進(jìn)行分析。結(jié)果：我院中藥ADR大多發(fā)生于中老年及女性患者，劑型以中藥注射劑為主，近10年ADR數(shù)量有波動(dòng)，ADR主要累及皮膚及其附件損害。結(jié)論：中藥ADR不容忽視，中成藥上市前研究和上市后的ADR匯總同樣重要，應(yīng)完善ADR報(bào)表的填報(bào)，進(jìn)一步保障臨床安全、合理用藥。

中藥；不良反應(yīng)；回顧性分析

＊中藥師，碩士。研究方向：中西藥臨床應(yīng)用。電話：010-52176559。E-mail：honglei1215@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：藥學(xué)管理，臨床藥學(xué)。電話：010-52176650。E-mail：ggm jq@sina.com

中藥在我國(guó)有幾千年的臨床使用歷史。隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，中藥已包含注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑等多種劑型，一方面可方便患者攜帶、服用；另一方面拓展了中藥治療疾病的范圍。然而，近年來，有關(guān)中藥不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道日益增多，受到社會(huì)的廣泛關(guān)注。鑒于此，筆者對(duì)我院近10年收集到的338例中藥ADR報(bào)告進(jìn)行多角度統(tǒng)計(jì)和分析，以期為臨床合理應(yīng)用中藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院2003年1月－2012年12月的ADR報(bào)告，經(jīng)剔除待評(píng)價(jià)、可能無關(guān)、無法評(píng)價(jià)及懷疑藥品為兩種及兩種以上藥品的報(bào)告，共收到符合上報(bào)要求的報(bào)告338例，且均已上報(bào)國(guó)家藥品ADR監(jiān)測(cè)中心。采用回顧性分析方法，對(duì)患者性別、年齡、過敏史、導(dǎo)致ADR的藥品品種、ADR發(fā)生的時(shí)間、歷年ADR例數(shù)、涉及ADR的藥品劑型、ADR累及器官和/或系統(tǒng)、嚴(yán)重ADR等進(jìn)行綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

338例報(bào)告中，男性患者108例，占31.9%；女性患者230例，占68.1%。既往有ADR史者91例，占26.9%；既往無ADR史者196例，占58.0%；情況不詳者51例，占15.1%。50～59歲的患者最多，占20.4%；其次為60～69歲和70～79歲的患者，均為19.8%?；颊吣挲g分布及構(gòu)成比見表1。

表1 患者年齡分布及構(gòu)成比Tab 1 Distribution and constituent ratio of patients’age in ADR cases

2.2致ADR的藥品分類

338例ADR中，共涉及中藥制劑162種（包括院內(nèi)制劑15種），按藥品種類進(jìn)行分類，包括中藥注射劑、其他中成藥、院內(nèi)制劑、中藥煎劑和中草藥。院內(nèi)制劑導(dǎo)致ADR的藥品及其數(shù)量為：黃連膏4例，清熱消腫洗劑3例，復(fù)方化毒膏2例，紫色消腫膏2例，三伏貼1例，芩柏軟膏1例，紅紗條1例，痤瘡合劑1例，清肝聰耳合劑1例，銀樂丸1例，痤瘡除濕合劑1例，芙蓉膏1例，甘草油1例，石藍(lán)草合劑1例，除濕丸1例。發(fā)生ADR的中草藥為川（草）烏（外用）、紅花（內(nèi)服）、紫草（內(nèi)服）。ADR發(fā)生時(shí)間分為急性（＜60m in）、亞急性（1 h～1 d）、潛伏性（＞1 d）。導(dǎo)致ADR的藥品種類、嚴(yán)重ADR及ADR發(fā)生時(shí)間統(tǒng)計(jì)見表2。

表2 導(dǎo)致ADR的藥品種類、嚴(yán)重ADR及ADR發(fā)生時(shí)間統(tǒng)計(jì)Tab 2 Statistics of drug types and serious ADR w ith occurrence timeof ADR

2.3 歷年不同種類中藥致ADR例數(shù)

歷年不同種類中藥所致ADR例數(shù)見圖1。由圖1可知，中藥注射劑所致ADR一直較多，2006、2011、2012年例數(shù)有所下降；其他中成藥所致ADR呈上升趨勢(shì)，2007年例數(shù)最多。

圖1 歷年不同種類中藥所致ADR例數(shù)Fig 1 Case number of ADR induced by different types of drugsover the ten years

2.4 ADR與劑型的關(guān)系

導(dǎo)致ADR前10位中藥劑型及構(gòu)成比見表3。由表3可知，中藥注射劑所致ADR最多；口服劑型中，膠囊劑所致ADR最多；外用劑型中，貼劑、洗劑容易導(dǎo)致ADR。

表3 導(dǎo)致ADR前10位中藥劑型及構(gòu)成比Tab 3 Dosage forms and constituent ratio of top 10 Chinese patentm edicines in the listof ADR

2.5 導(dǎo)致ADR最多的前10位藥品

導(dǎo)致ADR最多的前10位藥品及構(gòu)成比見表4。由表4可知，導(dǎo)致ADR最多的前10位藥品中，前9位均為中藥注射劑。其中，血塞通注射液所致ADR最多，達(dá)11.24%；其次是舒血寧注射液，占9.8%。

表4 導(dǎo)致ADR最多的前10位藥品及構(gòu)成比Tab 4 Top 10 drugs in the list of ADR and their constituent ratio

2.6 ADR累及器官和/或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR累及器官和/或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表5。由表5可知，中藥ADR所致皮膚及其附件損害最多，占44.1%；接下來依次為全身性損害（占17.2%）、用藥部位損害（占8.9%）、胃腸系統(tǒng)損害（占6.8%）等。

表5 ADR累及器官和/或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 5 Organsor systems involved in ADR and clinicalmanifestations

2.7 新的、嚴(yán)重ADR事件

所有ADR中，新的ADR事件有164例，占48.5%，其中新的嚴(yán)重ADR事件為5例。嚴(yán)重ADR事件有20例，包含13例皮膚及其附件損害；4例腎功能損害，其中3例為長(zhǎng)期服用冠心蘇合膠囊（丸）所致，1例為長(zhǎng)期服用龍膽瀉肝丸所致；2例全身性損害，均為中藥注射劑所致急性ADR，分別為魚腥草注射液和舒血寧注射液；1例肝膽系統(tǒng)損害，為服用院內(nèi)制劑除濕丸所致，該患者有藥物所致肝損害病史。

3 討論

3.1 ADR與患者的關(guān)系

本次統(tǒng)計(jì)中發(fā)生ADR的女性患者遠(yuǎn)多于男性患者，比例達(dá)2.13∶1。原因可能為：（1）體內(nèi)動(dòng)力學(xué)差異[1]：女性體脂相對(duì)較多，脂溶性藥物在體內(nèi)的貯存增加，在相同藥物劑量條件下，女性體內(nèi)藥物半衰期延長(zhǎng)，血漿藥物濃度增加，從而導(dǎo)致ADR增加。（2）生理因素：與男性相比，女性有顯著的生理周期，月經(jīng)周期可引起酶活性的不同[2]。（3）其他因素：如心理因素、報(bào)告偏倚、失業(yè)等，均會(huì)影響女性ADR增多[3]。

從中醫(yī)理論來看，男女在生理、心理上有許多不同之處。生理上，《黃帝內(nèi)經(jīng)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰“陰陽(yáng)者，血?dú)庵信病保瑢㈥庩?yáng)作為區(qū)別男女的最主要特征；《黃帝內(nèi)經(jīng)·上古天真論》又明確指出男子以八八為度，女子以七七為度的生、長(zhǎng)、壯、老、已的生命發(fā)展過程；《靈樞五味篇》云“婦女之生有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也”，指的是女性周期性的月經(jīng)對(duì)氣血的影響。心理上，張仲景《金匱要略》中記載臟躁、梅核氣、百合病、狐惑病情志病等均多見于婦人；《嚴(yán)氏濟(jì)生方·腳氣》又云“治婦人之法與男子用藥固無異，但兼以治憂恚藥，無不效也”，可見女性更易罹患心理疾病。女性的這些生理、心理特點(diǎn)可能是造成女性ADR多發(fā)的原因[4]。

針對(duì)女性的生理特點(diǎn)，女性月經(jīng)期及妊娠期需慎用：（1）瀉下藥，如大黃、芒硝、巴豆等；（2）活血化瘀藥，如桃仁、紅花、三棱等。元代李杲通的《珍珠囊指掌補(bǔ)遺藥性賦》特別記載了《妊娠服藥禁歌》。臨床醫(yī)藥工作者對(duì)于女性患者用藥需要特別注意，以減少和避免ADR的發(fā)生。

在統(tǒng)計(jì)ADR與年齡分布的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡＞50歲的患者占66.2%。該結(jié)果與文獻(xiàn)[5]結(jié)果一致。原因可能為：（1）我院收集的ADR報(bào)告多由住院部提供，而我院老年患者居多，可能造成一定的數(shù)據(jù)偏倚。（2）老年患者常并患多種疾病，患者更傾向于用中藥進(jìn)行治療，且由于病史長(zhǎng)，患者缺乏必要的醫(yī)藥知識(shí)，易造成長(zhǎng)期、過量服用中藥，從而導(dǎo)致ADR。（3）老年人“五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣”，臟器功能逐漸衰退，對(duì)藥物的耐受、排泄能力降低[6]。提示對(duì)老年人使用中藥應(yīng)更加慎重，避免服用成分含有毒性或者藥性猛烈的藥物；醫(yī)師及臨床藥師要做好用藥指導(dǎo)，提醒患者定期檢測(cè)肝腎功能。

另外，統(tǒng)計(jì)中還發(fā)現(xiàn)，既往無ADR史的患者為196例，占58.0%，說明ADR的發(fā)生與既往ADR史關(guān)聯(lián)不密切。既往過敏史情況不詳?shù)挠?1例，占15.1%。建議臨床醫(yī)務(wù)工作者要提高對(duì)患者既往過敏史的重視，完善ADR表格填寫，避免重復(fù)的過敏事件發(fā)生。

3.2 ADR與劑型的關(guān)系

中藥注射劑所致ADR最多，其次是其他中成藥。中藥注射劑作為新的中藥劑型，一方面促進(jìn)了中醫(yī)藥的發(fā)展，擴(kuò)大了中醫(yī)藥治療疾病的范圍；另一方面其導(dǎo)致嚴(yán)重的ADR也日益受到關(guān)注。目前認(rèn)為中藥注射劑導(dǎo)致ADR的主要原因有：（1）中藥注射劑所含成分如大分子雜質(zhì)易導(dǎo)致過敏反應(yīng)。（2）臨床辨證不準(zhǔn)。中藥注射劑保留了傳統(tǒng)中藥的特點(diǎn)，在臨床使用時(shí)也需要辨證論治。如，治療腦卒中的中藥注射劑有血塞通注射液、舒血寧注射液、刺五加注射液、紅花注射液、血栓通注射液等，而腦卒中的中醫(yī)證型有風(fēng)邪入中、經(jīng)絡(luò)痹阻型，肝腎陰虛、風(fēng)陽(yáng)上擾型，痰熱腑實(shí)、風(fēng)痰上擾型。針對(duì)經(jīng)絡(luò)痹阻型，宜選用血塞通注射液、血栓通注射液、紅花注射液；肝腎不足型宜選用刺五加注射液；痰熱腑實(shí)型宜選用醒腦靜注射液，亦可以加用痰熱清注射液[7]。（3）與其他藥物聯(lián)用或同用，溶液發(fā)生質(zhì)變，導(dǎo)致ADR。如，雙黃連注射液與慶大霉素、環(huán)丙沙星等配伍時(shí)易產(chǎn)生沉淀[8]，清開靈注射液與慶大霉素、維生素B6等產(chǎn)生混濁或沉淀，與青霉素合用會(huì)導(dǎo)致ADR增加[9]。因此，中藥注射劑與其他藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)增加空白液或間隔開輸注，并且嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ADR，將兩藥聯(lián)用導(dǎo)致的ADR進(jìn)行匯總分析，以避免ADR再次發(fā)生。

其他中成藥所致ADR數(shù)量占總量的37.9%，其中2003－ 2006年呈顯著的上升趨勢(shì)。與中藥注射劑不同，其他中成藥的ADR多為亞急性或潛伏性。按劑型排序：膠囊劑＞丸劑＞膏劑＞片劑＞顆粒劑＞貼劑。造成其他中成藥ADR的原因主要有：（1）中成藥作用廣泛，治療范圍大，除治療效用以外的作用常易成為副作用。如，跌打七厘散治療跌打損傷、外傷出血，用于女性患者時(shí)，可能會(huì)造成患者月經(jīng)期出血過多、經(jīng)期延長(zhǎng)；參苓白術(shù)散為治療脾胃氣虛的常用方，如果患者同時(shí)患有高血壓，方中人參補(bǔ)益的作用可能導(dǎo)致血壓升高。而服用煎劑，可以隨證加減，能夠避免這種副作用，故煎劑的ADR相對(duì)較少。（2）服用時(shí)間過長(zhǎng)。患者普遍有“中藥無毒”的誤區(qū)，易造成中成藥的濫用，龍膽瀉肝丸就是典型的例子。即使方中不含毒性藥物，某一種中成藥的長(zhǎng)期服用，也會(huì)造成ADR。如，甘草被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，性甘平，可“解百毒”，然而現(xiàn)代藥理研究表明，甘草除了具備解毒、抗炎、抗病毒、保肝等作用外，長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生類醛固酮樣作用，導(dǎo)致血壓升高[10]。（3）與其他中成藥或西藥合用。一種中成藥常不能滿足患者的治療需求，故常與其他中成藥或西藥合用。但是，與其他中成藥合用時(shí)，常會(huì)違背中藥“十八反”“十九畏”，如含半夏的香砂養(yǎng)胃丸與含烏頭的桂附地黃丸合用[11]，違反了中藥“十八反”，而兩藥均為常用中成藥。中成藥與西藥合用更為復(fù)雜，兩者在吸收、代謝、排泄等各個(gè)過程都可能相互產(chǎn)生影響[12]。含鈣的中藥，如石膏、龍骨、牡蠣、牛黃解毒丸等在與慶大霉素合用時(shí)，會(huì)使后者游離型藥物濃度增加，從而增加慶大霉素的毒性[13]。

院內(nèi)制劑是我院幾代名老中醫(yī)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的結(jié)晶，現(xiàn)有品種190多種，涉及ADR的有15種，其中紅紗條含紅粉、三伏貼含甘遂，但其他13種均不含毒性藥材。故收集我院院內(nèi)制劑ADR，有助于完善或提高制劑工藝，避免ADR。

3.3 ADR與時(shí)間的關(guān)系

由圖1可知，2003－2012年中藥注射劑所致ADR數(shù)量在我院中藥ADR中一直占絕大多數(shù)，2006－2011年有較為顯著的降低，其中2011年全年的ADR報(bào)告均較少。但是，這并不能說明中藥注射劑ADR在減少。2006年中藥注射劑數(shù)量顯著降低，可能與原國(guó)家衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）2006年6月叫停魚腥草注射液有關(guān)。2008－2012年中藥注射劑ADR報(bào)告整體呈下降趨勢(shì)，可能與原國(guó)家衛(wèi)生部和SFDA管制、叫停部分中藥注射劑有關(guān)。SFDA分別于2008年通報(bào)了雙黃連注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液的ADR事件，2009年又通報(bào)了雙黃連注射液、清開靈注射液[14]的ADR事件。中藥注射劑ADR數(shù)量的下降直接體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)中藥注射劑ADR通報(bào)力度的加大，也體現(xiàn)了我國(guó)藥品監(jiān)督管理的力度在逐漸加大。

2003－2006年其他中成藥的ADR數(shù)量急劇上升，2007－2012年出現(xiàn)了一些波動(dòng)，可能是由于我國(guó)中成藥數(shù)量急劇增長(zhǎng)、質(zhì)量參差不齊，造成了ADR事件的增加。但是，隨著龍膽瀉肝丸事件、維C銀翹片事件、中成藥重金屬事件的報(bào)道，患者對(duì)中成藥的使用更加慎重，國(guó)家對(duì)中成藥品種的上市要求也越來越嚴(yán)格。

隨著中藥應(yīng)用范圍日益廣泛，ADR也極有可能增多。要做到防患于未然，首先，應(yīng)該在藥品上市前提高其質(zhì)量，注重安全性評(píng)價(jià)，加強(qiáng)監(jiān)管力度；其次，需要提高中、西醫(yī)師辨證論治的水平，以中醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床使用中藥注射劑及其他中成藥；再次，需提高ADR報(bào)告的質(zhì)量[15]，報(bào)告的基本信息不能缺項(xiàng)、漏項(xiàng)，ADR過程描述應(yīng)詳細(xì)填寫3個(gè)時(shí)間（ADR發(fā)生時(shí)間、采取措施干預(yù)ADR的時(shí)間、ADR終結(jié)時(shí)間）、3個(gè)項(xiàng)目（第1次ADR出現(xiàn)時(shí)的相關(guān)癥狀、體征和檢查內(nèi)容，ADR動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)癥狀、體征和檢查內(nèi)容，發(fā)生ADR后采取的干預(yù)措施結(jié)果）、2個(gè)盡可能（ADR的表現(xiàn)要盡可能明確、具體地填寫，與可疑ADR有關(guān)的輔助檢查結(jié)果要盡可能明確填寫），使報(bào)告更加真實(shí)、準(zhǔn)確；最后，臨床藥師們應(yīng)該深入整理中藥之間、中西藥合用對(duì)人體影響的相關(guān)文獻(xiàn)，并向臨床推廣、宣傳，以避免藥品聯(lián)用導(dǎo)致ADR。中藥的合理應(yīng)用任重而道遠(yuǎn)，需要相關(guān)管理部門、科研人員、企業(yè)等多方面通力合作，才能更好地避免ADR的發(fā)生。

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Analysisof 338Casesof ADR Induced by TCM in Our Hospitalduring 2003－2012

WANG Hong-lei，F(xiàn)AN Zheng，GUO Gui-m ing（Dept.of Pharmacy，Beijing Hospital of TCM，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

OBJECTIVE：To know the causes and characteristics of adverse drug reactions（ADR）induced by TCM，and to provide reference for clinical rational drug use.METHODS：338 TCM-induced ADR cases were analyzed statistically in respects of patients’character，drug classification，dosage forms，occurrence time，serious ADR，organs or systems involved in ADR.RESULTS：Most of ADR appeared in senile patients and female patients.TCM injections caused the largest number of ADR.During the past 10 years，the number of ADR was fluctuations.The incidence of the lesion of skin and its appendantswere higher than other systems.CONCLUSIONS：Great importance should be attached to TCM-induced ADR，Chinese patentmedicine research before listing and post-marketed drug ADR both play an important role.Better ADR monitoring and reporting could guarantee the safe and rational drug use.

TCM；Adverse drug reaction；Retrospective analysis

R969.3；R283

A

1001-0408（2014）11-0964-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.11.02

國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點(diǎn)專科項(xiàng)目（No. ZP0101YX001）

2014-01-09

2014-02-14）