吳娜瓊，張晗暉，郭遠(yuǎn)林，徐瑞霞，朱成剛，唐熠達(dá)，蔣立新，李建軍

單次大劑量阿托伐他汀改善活動(dòng)平板誘發(fā)的心肌缺血的初步研究*

吳娜瓊，張晗暉，郭遠(yuǎn)林，徐瑞霞，朱成剛，唐熠達(dá)，蔣立新，李建軍

目的：本研究旨在觀察單次應(yīng)用大劑量阿托伐他汀80 mg于24 h內(nèi)能否改善活動(dòng)平板所誘發(fā)的心肌缺血，并探討可能的機(jī)制。

方法：本研究采用隨機(jī)、開放、低劑量阿托伐他汀對(duì)照的方法，連續(xù)入選我院冠心病穩(wěn)定性心絞痛且活動(dòng)平板試驗(yàn)陽性的患者33例，隨機(jī)接受單次大劑量阿托伐他汀80 mg 的患者17例（80 mg組），低劑量阿托伐他汀10 mg的患者16例（10 mg組），24 h后再次行活動(dòng)平板試驗(yàn)，采用ELISA方法檢測(cè)血漿炎性標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6及IL-10、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和脂蛋白—磷脂酶A2（Lp-PLA2）的濃度。以觀察單次大劑量服用阿托伐他汀前后活動(dòng)平板試驗(yàn)中相關(guān)導(dǎo)聯(lián)所提示的心肌缺血有無改善。

結(jié)果：服藥前后活動(dòng)平板所提示的心肌缺血相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段壓低最大幅度：80 mg組服藥后較服藥前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），10 mg組服藥前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。10 mg組和80 mg組患者服藥前后血漿Hs-CRP、IL-6和IL-10 以及 ox-LDL 和Lp-PLA2變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：?jiǎn)未未髣┝堪⑼蟹ニ?0 mg服用24 h后可改善穩(wěn)定心絞痛患者活動(dòng)平板所誘發(fā)的心肌缺血，其作用似與炎癥因子水平降低無關(guān)，詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

阿托伐他??；大劑量，單次；活動(dòng)平板；心肌缺血

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:335.)

早期研究已證實(shí)服用常規(guī)劑量他汀數(shù)月可以改善運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)的心肌缺血[1]，而且近年研究發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀可改善冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入治療（PCI）術(shù)后心肌損傷[2-7]。但是有關(guān)單次給予大劑量阿托伐他汀80 mg能否改善活動(dòng)平板誘發(fā)的心肌缺血尚不清楚。有研究證實(shí)他汀類藥物可以增加一氧化氮的生物活性，可以改善冠脈的擴(kuò)張能力，在他汀治療后的數(shù)周甚至數(shù)天內(nèi)血管內(nèi)皮功能即可得以改善[8，9]。本研究旨在觀察單次應(yīng)用大劑量阿托伐他汀80 mg于24 h內(nèi)能否改善活動(dòng)平板所誘發(fā)的心肌缺血，并探討可能的機(jī)制。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究采用隨機(jī)、開放、低劑量阿托伐他汀為對(duì)照的方法，于2010-12至2011-04連續(xù)入選我院穩(wěn)定性心絞痛且活動(dòng)平板試驗(yàn)陽性的患者33例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～69歲，性別不限，未服用過他汀類藥物的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：心率＜50次 /min 或 ＞100次 /min、血壓 ＜90/60 mmHg或＞180/100 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）、不穩(wěn)定心絞痛、既往有心肌梗死史、血運(yùn)重建史。

方法：通過簡(jiǎn)單抽簽的方法進(jìn)行隨機(jī)分組，接受單次大劑量阿托伐他汀80 mg的患者17例（80 mg組），低劑量阿托伐他汀10 mg患者16例（10 mg組），24h后再次行活動(dòng)平板試驗(yàn)，觀察服用阿托伐他汀前后活動(dòng)平板試驗(yàn)中相關(guān)導(dǎo)聯(lián)所提示的心肌缺血有無改善。患者入選前接受次極量活動(dòng)平板試驗(yàn)，采用標(biāo)準(zhǔn)Bruce方案。檢查前24 h停用所有可能影響檢查結(jié)果的藥物?；颊呓邮苓B續(xù)2次活動(dòng)平板試驗(yàn)。第二次活動(dòng)平板試驗(yàn)在患者服用阿托伐他汀80 mg 或10 mg 24 h后進(jìn)行。檢查過程中記錄患者活動(dòng)以及恢復(fù)過程中的12導(dǎo)聯(lián)心電圖。如出現(xiàn)下列情況則終止運(yùn)動(dòng)：①心率達(dá)到次級(jí)量標(biāo)準(zhǔn)（190-年齡）；②發(fā)生心絞痛；③ST段在某一導(dǎo)聯(lián)壓低＞3 mm；④患者由于疲勞而無法繼續(xù)。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)：在相鄰導(dǎo)聯(lián)J點(diǎn)后0.06 s測(cè)量ST段水平或下斜型壓低至少1 mm，持續(xù)時(shí)間≥2 min ，提示心肌缺血[10]。比較兩組患者服藥前后的次極量活動(dòng)平板試驗(yàn)的變化。

定義：高血壓病為血壓＞140/ 90 mmHg或正在服用降壓藥物者；糖尿病為空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2h血糖＞11.1 mmol/L，或糖耐量2 h血糖＞11.1 mmol/L，或正在應(yīng)用降糖藥物或胰島素；吸煙為正在吸煙或戒煙＜1個(gè)月者；家族史為一級(jí)親屬患冠心?。行裕?0歲，女性＜55歲）。

冠脈造影：33例患者在住院一周內(nèi)擇期應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)Judkins技術(shù)多體位冠脈造影，其結(jié)果至少由兩位介入醫(yī)生分析。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為一支主要冠脈直徑狹窄≥50%。冠脈多支病變定義：冠脈前降支、回旋支、右冠脈中至少2支冠脈直徑狹窄＞50%。改良Gensini積分[11]：在冠脈八個(gè)主要節(jié)段中，其中每一個(gè)節(jié)段中最重的狹窄病變計(jì)入評(píng)分系統(tǒng)，并對(duì)其中病變的冠脈血管狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)分：狹窄范圍1%～49%為1分；50%～74%為2分；75%～99%為3分；100%閉塞為4分。各段評(píng)分總合計(jì)為該患者的總積分。

酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定（ELISA）檢測(cè)：33例患者在服用阿托伐他汀前以及服用阿托伐他汀24 h后采取外周血（經(jīng)EDTA抗凝），經(jīng)4℃，3000 rpm離心15 min，獲取血漿。采用ELISA方法檢測(cè)血漿炎性標(biāo)志物高敏 C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）， 白細(xì)胞介素（IL）-6、IL -10、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）以及脂蛋白—磷酯敏A2（Lp-PLA2）的濃度。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的基線資料之間的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。表1

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

注： LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù) TC：總膽固醇 TG：甘油三酯 HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇 WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù) NEU：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ESR：血沉

10 m g 組 (n=16) 80 m g 組 (n=17) P 值年齡 (歲) 54.75±9.98 56.88±7.79 0.497男性[例 (%)] 12 (75.0) 15 (88.2) 0.545體重指數(shù) (kg/m 2) 25.57±2.10 24.91±2.72 0.507臨床病史[例 (%)]高血壓病 8 (50.0) 12 (70.6) 0.296糖尿病 11 (68.8) 7 (41.2) 0.166吸煙 10 (62.5) 9 (52.9) 0.728家族史 2 (12.5) 3 (17.6) 1.000 LVEF (%) 63.00±6.00 63.00±4.90 1.000 TC (mm ol/L) 4.80±1.84 4.83±1.51 0.954 TG (mm ol/L) 3.45±5.59 1.74±1.09 0.241 HDL-C (mm ol/L) 1.02±0.26 1.02±0.25 0.937 LDL-C (mm ol/L) 2.56±0.89 3.12±1.37 0.207 WBC (×109/L) 6.47±1.47 6.18±2.12 0.668 NEU (×109/L) 3.63±0.98 3.53±1.43 0.853 ESR (mm/ h) 9.43±5.25 15.00±11.07 0.101冠狀動(dòng)脈多支病變者 [例(%)] 15 (93.8) 14 (82.4) 0.601改良Gensini積分均值 8.06 8.35 0.222

兩組患者服藥前后活動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果的比較：80 mg組和10 mg組比較，服藥后較服藥前活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)的時(shí)間、（活動(dòng)平板相關(guān)導(dǎo)聯(lián)）出現(xiàn)最大幅度ST段壓低時(shí)間均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表 2

兩組服藥前后活動(dòng)平板試驗(yàn)顯示的心肌缺血相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段壓低最大幅度的變化結(jié)果及比較：80 mg組患者改善者為13例，無變化者3例，加重者1例；10 mg組改善者為9例，無變化者4例，加重者3例（見圖1）。80 mg組服藥后ST段壓低的平均最大幅度較服藥前降低[（1.45±0.53）mm vs （1.82±0.52）mm]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。80 mg組與10mg組服藥前后活動(dòng)平板試驗(yàn)心肌缺血相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段壓低最大幅度的改善者 [（0.380±0.200）mm vs（0.232± 0.276）mm]與 無 改 善 者 [（-0.153±0.154 ）mm vs（-0.296±0.444） mm]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組患者服藥前后血漿炎癥標(biāo)記物濃度變化的比較：10 mg組和80 mg組患者服藥前后血漿Hs-CRP、IL-6 和 IL-10 、 ox-LDL 和 Lp-PLA2 變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表3

表2 兩組患者服藥前后行活動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果變化的比較[m in,（±s）]

表2 兩組患者服藥前后行活動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果變化的比較[m in,（±s）]

10 m g組(n=16) 80 m g組(n=17)服藥前 服藥后 P值 服藥前 服藥后 P值活動(dòng)平板時(shí)運(yùn)動(dòng)的時(shí)間 5.59±2.88 6.04±2.47 0.474 4.62±1.78 4.81±1.87 0.922出現(xiàn)最大幅度ST段壓低時(shí)間 5.54±2.97 6.12±2.31 0.503 4.52±1.85 4.95±2.08 0.591

表3 兩組患者服藥前后的炎癥標(biāo)記物血清濃度及ox-LDL 和Lp-PLA2的變化（±s）

表3 兩組患者服藥前后的炎癥標(biāo)記物血清濃度及ox-LDL 和Lp-PLA2的變化（±s）

注：Hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白 IL-6：白細(xì)胞介素-6 IL -10：白細(xì)胞介素-10 ox-LDL：氧化-低密度脂蛋白 Lp-PLA2:脂蛋白-磷脂酶A2

10 m g組 (n=16) 80 m g組 (n=17)服藥前 服藥后 P值 服藥前 服藥后 P值Hs-CRP (μg/L) 60.32±43.67 62.91±53.54 0.893 68.30±36.89 68.26±39.60 0.990 IL-6 (μg/L) 24.16±16.04 23.73±15.96 0.524 27.01±17.46 27.44±18.74 0.678 IL-10 (μg/L) 496.40±369.27 502.36±389.47 0.756 588.69±377.99 589.26±347.16 0.973 ox-LDL (μg/L) 227.46±107.16 224.88±101.58 0.948 200.08±133.50 211.30±144.98 0.846 Lp-PLA2 (μg/L) 30.43±29.61 30.47±27.38 0.979 32.73±20.12 33.44±21.78 0.678

圖1 兩組患者服藥前后行活動(dòng)平板相關(guān)導(dǎo)聯(lián)壓低的ST段改善情況的對(duì)比

3 討論

本研究證實(shí)了單次應(yīng)用大劑量阿托伐他汀80 mg 24 h后可以改善穩(wěn)定心絞痛患者活動(dòng)平板所誘發(fā)的心肌缺血。該研究采用活動(dòng)平板試驗(yàn)作為評(píng)估心肌缺血的方法，由于活動(dòng)平板試驗(yàn)本身存在一定的假陽性率，因此我們采取經(jīng)冠脈造影的方法證實(shí)冠心病診斷，如果活動(dòng)平板陽性而冠脈造影陰性并且患者臨床表現(xiàn)為非典型心絞痛癥狀，則為剔除病例。該研究從他汀類藥物具有抗炎作用的角度來探討阿托伐他汀改善心肌缺血的機(jī)制，因而檢測(cè)服藥前后炎癥因子的變化。

有關(guān)他汀類藥物抗心肌缺血的作用已有不少學(xué)者證實(shí)。其機(jī)制主要在于他汀類藥物的非調(diào)脂作用，包括改善冠脈內(nèi)皮功能。Andrews等[12]發(fā)現(xiàn)冠心病患者應(yīng)用洛伐他汀治療可以減少65 %心肌缺血的發(fā)生。Treasure等[13]發(fā)現(xiàn)洛伐他汀40 mg 每天兩次可以改善冠脈內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張不良，進(jìn)而改善心肌缺血。近期國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療可以改善心肌橋患者冠脈血流儲(chǔ)備，改善心肌血流灌注[14]。

他汀類藥物發(fā)揮其抗心肌缺血作用的機(jī)制除了改善內(nèi)皮功能之外，減輕血管炎癥也是重要的機(jī)制之一[15-17]。有研究證實(shí)他汀類藥物可以減少內(nèi)皮下病變處炎癥性單核細(xì)胞的浸潤[18]。近年完成的DUAAL研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛患者聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀80 mg與氨氯地平后心肌缺血發(fā)作明顯減少，而且應(yīng)用阿托伐他汀組Hs-CRP水平下降40%[19]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療2周較對(duì)照組可降低IL-6以及腫瘤壞死因子等炎癥指標(biāo)的水平[20]。

本研究試圖從炎癥的角度探討阿托伐他汀抗心肌缺血的機(jī)制。結(jié)果本研究所檢測(cè)的炎癥因子水平于服藥前后沒有顯著變化。其潛在的機(jī)制是大劑量阿托伐他汀短期內(nèi)（24 h）即對(duì)內(nèi)皮誘導(dǎo)的冠脈舒張不良具有改善作用，增加了冠脈血流儲(chǔ)備，從而改善了運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血，而阿托伐他汀通過減輕血管炎癥來發(fā)揮抗心肌缺血作用可能需要更長的時(shí)間才會(huì)顯現(xiàn)。上述推測(cè)可通過設(shè)計(jì)相關(guān)的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

該研究的局限性在于以下幾點(diǎn)：① 由于患者均為確診冠心病患者，出于倫理考慮，未設(shè)立安慰劑對(duì)照，同時(shí)該研究是開放式研究而非雙盲研究。②該研究為小樣本研究。③ 如果延長用藥及觀察時(shí)間，那么大劑量阿托伐他汀對(duì)炎癥因子的影響可能會(huì)顯現(xiàn)。④ 如檢測(cè)代表內(nèi)皮功能或氧化應(yīng)激的因子，可能可解釋本研究中“單次應(yīng)用80 mg阿托伐他汀24 h后可改善穩(wěn)定心絞痛患者活動(dòng)平板所誘發(fā)的心肌缺血”這一發(fā)現(xiàn)的機(jī)制所在。

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(助理編輯：曹洪紅)

Prelim inary Study of a Single High-dose Atorvastatin Im proving the Treadm ill Test Induced Myocardial Ischem ia in Patients With Stable Angina

WU Na-qiong, ZHANG Han-hui, GUO Yuan-lin, XU Rui-xia, ZHU Cheng-gang, TANG Yi-da, JIANG Li-xin, LI Jian-jun.State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC,Beijing (100037), China

LI Jian-jun, Email: lijnjn@aliyun.com

Objective: To study the effect of a single high-dose atorvastatin improving the treadm ill test induced myocardial ischemia in patients w ith stable angina.

Methods: A total of 33 consecutive patients of stable angina w ith positive treadm ill test in our hospital w ere enrolled and random ized into 2 groups. High-dose group, the patients received a single dose of atorvastatin 80mg in 24 hours, n=17 and Low-dose group, the patients received a single dose of atorvastatin 10 mg in 24 hours, n=16. A ll patients took treadm ill test after the medication, the maximum ECG ST segment changes were exam ined, and plasma inflammatory factors as hs-CRP, IL-6, IL-10 and ox-LDL, LP-PLA2 were measured by ELISA.

Results:①The High-dose group presented significant improvement in ECG ST segment after a single dose treatment than it was before, P＜0.05, and such change in Low-dose group was not obvious, P＞0.05.② The inflammatory factors including hs-CRP, IL-6, IL-10, ox-LDL, LP-PLA2 were sim ilar before and after the treatment in both groups, P＞0.05.

Conclusion: A single high-dose atorvastatin medication in 24 hours may improve the treadm ill test induced myocardial ischem ia in patients w ith stable angina, the possible mechanism should be further studied.

A torvastatin; Single, high-dose; Treadm ill test; Myocardial ischem ia

教育部博士點(diǎn)基金（20111106110013)，首都臨床應(yīng)用特色基金部分資助(212 1107001012015)

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 國家心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 脂代謝異常與心血管疾病診治中心

吳娜瓊 副主任醫(yī)師 博士 主要從事冠心病、脂代謝異常研究 Email：wunaqiong@gmail.com 通訊作者：李建軍 Email： lijnjn@aliyun.com

R541

A

1000-3614（2014）05-0335-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.05.005

2013-08-21)