傅鈺　黃倩雯　林陳勝

摘要：骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone Morphogenetie Protein，BMP）在哺乳動物牙齒發(fā)育起始、形態(tài)發(fā)生及細(xì)胞分化中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，牙間充質(zhì)中BMP信號胞內(nèi)傳導(dǎo)不通過BMP公認(rèn)存在的經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，而是通過一條全新的依賴于pSmadl/5/8，卻不依賴于Smad4的非典型BMP經(jīng)典傳導(dǎo)途徑來完成。

關(guān)鍵詞：BMP信號通路；牙齒發(fā)育；非典型BMP經(jīng)典信號通路

中圖分類號Q987 文獻(xiàn)標(biāo)識碼A 文章編號2095-6363（2016）06-0069-01

牙齒發(fā)育是牙源性上皮和間充質(zhì)相互作用的過程，BMP、FGF、Wnt和Hh家族均參與其中。特別是BMP信號通路在牙齒發(fā)育起始定位、形態(tài)發(fā)生和細(xì)胞分化過程中發(fā)揮十分重要的作用，其配體、受體，及靶基因的缺失都會引起牙齒發(fā)育發(fā)生明顯的缺陷。

Bmp2在成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化中具有關(guān)鍵作用，其在小鼠牙本質(zhì)細(xì)胞中的缺失，引起嚴(yán)重牙齒畸形，如牙對稱性降低、切牙分叉、牙尖受損，及牙本質(zhì)等礦化程度降低。抑制Bmp7可導(dǎo)致牙齒其他基因表達(dá)失調(diào)。Bmp4調(diào)控釉結(jié)節(jié)毗鄰細(xì)胞的增殖和凋亡，同時是介導(dǎo)牙上皮和牙間充質(zhì)相互作用的重要信號分子。Bmp4先在牙上皮表達(dá)，可誘導(dǎo)牙間充質(zhì)中Msxl的表達(dá)，隨后Msxl誘導(dǎo)牙間充質(zhì)中Bmp4的表達(dá)，調(diào)控牙齒形態(tài)發(fā)生由蕾狀期向帽狀期的轉(zhuǎn)變。Msxl-/-小鼠牙胚停滯在蕾狀期且牙間充質(zhì)Bmp4不表達(dá)，而如果在Msx1-/-小鼠中異位表達(dá)Bmp4則可部分挽救Msxl-/-小鼠的缺陷，說明Msx1與Bmp4的相互調(diào)節(jié)對于牙齒發(fā)育從蕾狀期向帽狀期轉(zhuǎn)變過程形態(tài)發(fā)生是必需的。BMP受體介導(dǎo)BMP信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)牙上皮中BmpR-Ia敲除，同樣會使牙胚發(fā)育停滯在蕾狀期。而在BmpR-Ia缺失的牙胚中過表達(dá)BmpR-Ib可部分挽救牙齒發(fā)育的缺陷，說明BmpR-Ia和BmpR-Ib兩者可通過功能互補(bǔ)作用來挽救某一方的缺失。

公認(rèn)的，哺乳動物的BMP信號激活兩條胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑：由Smadl/5/8-Smad4介導(dǎo)的BMP經(jīng)典信號通路（canonical BMP pathway）和由有絲分裂原激活的蛋白激酶（Mitogen activated protein kinases，MAPK）介導(dǎo)的BMP非經(jīng)典信號通路（non-canonicalBMP pathway）。不論是BMP經(jīng)典還是BMP非經(jīng)典信號途徑，在由上皮和間充質(zhì)相互作用發(fā)生的器官中，如上顎板、眼睛、心臟、腺體等，都發(fā)揮舉足輕重的調(diào)控作用。同樣的，在牙齒發(fā)育過程中，BMP配體、BMP受體，以及BMP下游直接靶基因的缺失都會引起牙齒發(fā)育發(fā)生明顯的缺陷。說明BMP信號通路在牙齒發(fā)育各時期發(fā)揮著十分重要的作用。但是，研究發(fā)現(xiàn)，在牙齒早期發(fā)育中，牙間充質(zhì)中的BMP信號不通過其非經(jīng)典信號途徑發(fā)揮作用，進(jìn)一步在牙間充質(zhì)中敲除Smad4基因同樣也不引起牙齒發(fā)育的缺陷。說明，牙間充質(zhì)中BMP信號并不通過公認(rèn)的已有的BMP經(jīng)典和非經(jīng)典信號途徑來完成的。最新研究發(fā)現(xiàn)，在牙間充質(zhì)中，Bmp4調(diào)控Msx1基因表達(dá)不通過BMP公認(rèn)存在的經(jīng)典和非經(jīng)典信號途徑，而是通過一條全新的依賴于pSmadl/5/8，但不以結(jié)合Smad4方式的傳導(dǎo)途徑完成。該研究利用BRE-Gal（BMP）Response Element-LacZ報告小鼠）和Smad4f/f轉(zhuǎn)基因小鼠，通過鄰位連接分析（proximal ligation assay，PLA）、免疫熒光、RNAi和免疫共沉淀等技術(shù)，在體內(nèi)牙胚組織和體外培養(yǎng)的牙間充質(zhì)細(xì)胞中，都證實(shí)了BMP/smad經(jīng)典信號和BMP/MAPK非經(jīng)典途徑都不存在于早期發(fā)育的牙胚組織中。BMP信號傳遞到胞內(nèi)后，激活的pSmadl/5/8能以不結(jié)合Smad4的形式進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控靶基因Msxl的表達(dá)。由于該途徑與BMP經(jīng)典途徑相似，因此將其命名為非典型BMP經(jīng)典信號通路（Atypicalcanonical BMP pathway）。該信號傳導(dǎo)途徑的發(fā)現(xiàn)對于人類牙齒及其相關(guān)器官的研究提供一個研究新視角。